pediatricjournalАрхив педиатрии и детской хирургииArchives of Pediatrics and Pediatric Surgery2949-46643033-6783НИКИ детства Минздрава Московской области10.31146/2949-4664-apps-2-2-47-54pediatricjournal-82Research ArticleНЕОНАТОЛОГИЯNEONATOLOGYЭндокринопатия вследствие дефицита пропротеинковертазы 1/3: демонстрация клинического случая с проявлениями в виде первичной энтеропатии (мальабсорбтивной осмолярной диареи), несахарного диабета, вторичного гипотиреозаEndocrinopathy due to proproteinkovertase 1/3 deficiency: primary enteropathy, diabetes insipidus, secondary hypothyroidismhttps://orcid.org/0000-0003-3804-7691БелоусоваТ. В.BelousovaT. V.belousovatv03@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9707-0491ГринбергИ. Г.GrinbergI. G.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4154-2431АндрюшинаИ. В.AndryushinaI. V.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0009-0009-6201-0507НовосельцеваА. А.NovoseltsevaA. A.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7199-2161НикулинаА. Б.NikulinaA. B.noemail@neicon.ruФедеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное Бюджетное Учреждение Здравоохранения Новосибирской Области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»РоссияNovosibirsk State Medical University; State Novosibirsk Regional Clinical HospitalRussian FederationГосударственное Бюджетное Учреждение Здравоохранения Новосибирской Области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»РоссияState Novosibirsk Regional Clinical HospitalRussian FederationФедеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian Federation202415092024224754Copyright © Белоусова Т.В., Гринберг И.Г., Андрюшина И.В., Новосельцева А.А., Никулина А.Б., 20242024Белоусова Т.В., Гринберг И.Г., Андрюшина И.В., Новосельцева А.А., Никулина А.Б.Belousova T.V., Grinberg I.G., Andryushina I.V., Novoseltseva A.A., Nikulina A.B.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nikid.ru/jour/article/view/82

Дефицит пропротеинконвертазы 1/3 (PC1/3) - аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое редкими мутациями вгене пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 1-го типа (proprotein convertase subtilisin / kexin type 1 (PCSK 1)), ассоциированное стяжелой мальабсорбтивной диареей, ожирением инекоторыми эндокринными аномалиями. Пропротеинконвертаза 1/3 представляет собой кальций-зависимую сериновую эндопротеазу, участвующую впротеолитическом процессинге различных прогормонов (пептидных гормонов вэнтероэндокринных клетках, которые необходимы для усвоения питательных веществ, атакже экспрессируется вдугообразных ипаравентрикулярных ядрах гипоталамуса, вбета-клетках поджелудочной железы) вих биоактивные формы. Дебют заболевания внеонатальном периоде жизни характеризуется клиникой тяжелой мальабсорбционной диареи, сопровождается задержкой вразвитии, требует длительного парентерального питания. По мере прогрессирования заболевания развиваются дополнительные эндокринные нарушения, включая такие, как несахарный диабет, дефицит гормона роста, первичный гипогонадизм, надпочечниковую недостаточность, гипотиреоз иожирение. Мы провели проспективное наблюдение пациента сподтвержденным впроцессе динамического наблюдения генетическим заболеванием вследствие дефицита пропротеинконвертазы 1/3. Пациентка находилась на обследовании илечении вГБУЗ НСО «ГНКОБ» г.Новосибирска втечение 11 месяцев, сповторными (3-х кратными) госпитализациями. Цель: продемонстрировать особенности дебюта итечения заболевания, атакже сложности на пути верификации клинического диагноза ультраредкого генетического заболевания из категории эндокринопатий, сложности медицинского сопровождения итерапии. Особенностью данного случая является то обстоятельство, что выявленная мутация вгене ранее не была зарегистрирована вконтрольных Российских выборках генетической мутации дефицита пропротеинконвертазы 1/3, атакже ранее не описанный вариант нуклеотидной последовательности в4 экзоне гена PCSK1 вгетерозиготном состоянии ине зарегистрирован вконтрольных выборках gnomAD иRUSeq. Дефицит пропротеинконвертазы 1/3 - заболевание, которое является мультидисциплинарной проблемой, так как этиопатогенетическая терапия до сих пор не разработана. Заболевание имеет хронический характер течения спостоянными рецидивами кишечного синдрома, сложно управляется симптоматическими средствами лечения ипо мере прогрессирования имеет высокий риск развития дополнительных эндокринопатий илетального исхода. Все вышеизложенное подчеркивает необходимость ранней постановки диагноза иподбора рациональной как заместительной, так исопроводительной терапии, позволяющих сохранять жизнь пациентов.

Proprotein convertase 1/3 (PC1/3) deficiency is an autosomal recessive disease caused by rare mutations in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 (PCSK 1)gene, associated with severe malabsorptive diarrhea, obesity and some endocrine abnormalities. Proprotein convertase 1/3 is acalcium-dependent serine endoprotease involved in the proteolytic processing of various prohormones (peptide hormones in enteroendocrine cells that are necessary for the absorption of nutrients and is also expressed in the arcuate and paraventricular nuclei of the hypothalamus, in the beta cells of the pancreas) in their bioactive forms. The onset of the disease in the neonatal period of life is characterized by aclinical picture of severe malabsorption diarrhea, accompanied by developmental delays, and requires long-term parenteral nutrition. As the disease progresses, additional endocrine abnormalities develop, including diabetes insipidus, growth hormone deficiency, primary hypogonadism, adrenal insufficiency, hypothyroidism, and obesity. We conducted aprospective observation of apatient with agenetic disease due to proprotein convertase 1/3 deficiency confirmed during follow-up. The patient was examined and treated at the State Novosibirsk Regional Clinical Hospital in Novosibirsk for 11 months, with repeated (3-fold) hospitalizations. Purpose: to demonstrate the features of the onset and course of the disease, as well as the difficulties in verifying the clinical diagnosis of an ultra-rare genetic disease from the category of endocrinopathies, the complexity of medical support and therapy. Apeculiarity of this case is the fact that the identified mutation in the gene was not previously registered in control Russian samples of the genetic mutation of proprotein convertase 1/3 deficiency, as well as apreviously undescribed variant of the nucleotide sequence in exon 4 of the PCSK1 gene in aheterozygous state and was not registered in control samples gnomAD and RUSeq. Proprotein convertase 1/3 deficiency is adisease that is amultidisciplinary problem, since etiopathogenetic therapy has not yet been developed. The disease has achronic course with constant relapses of intestinal syndrome, is difficult to manage with symptomatic treatments and, as it progresses, has ahigh risk of developing additional endocrinopathies and death. All of the above emphasizes the need for early diagnosis and selection of rational replacement and accompanying therapy to save the lives of patients.

дефицит пропротеинконвертазы 1/3эндокринопатиякишечный синдромпервичная энтеропатиямальабсорбционная диареянеонатальный периодproprotein convertase 1/3 deficiencyendocrinopathyintestinal syndromeprimary enteropathymalabsorption diarrheatheneonatal periodReferencesDuggan C.P., Jaksic T. Pediatric Intestinal Failure. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):666-675. doi: 10.1056/NEJMra1602650.Duggan C.P., Jaksic T. Pediatric Intestinal Failure. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):666-675. doi: 10.1056/NEJMra1602650.Wang J., Cortina G., Wu S. V. et al. Mutant neurogenin-3 in congenital malabsorptive diarrhea. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):270-80. doi: 10.1056/NEJMoa054288.Wang J., Cortina G., Wu S. V. et al. Mutant neurogenin-3 in congenital malabsorptive diarrhea. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):270-80. doi: 10.1056/NEJMoa054288.Jackson R.S., Creemers J. W., Ohagi S. et al. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet. 1997 Jul;16(3):303-6. doi: 10.1038/ng0797-303.Jackson R.S., Creemers J. W., Ohagi S. et al. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet. 1997 Jul;16(3):303-6. doi: 10.1038/ng0797-303.O’Rahilly S., Gray H., Humphreys P. J. et al. Brief report: impaired processing of prohormones associated with abnormalities of glucose homeostasis and adrenal function. N Engl J Med. 1995 Nov 23;333(21):1386-90. doi: 10.1056/NEJM199511233332104.O’Rahilly S., Gray H., Humphreys P. J. et al. Brief report: impaired processing of prohormones associated with abnormalities of glucose homeostasis and adrenal function. N Engl J Med. 1995 Nov 23;333(21):1386-90. doi: 10.1056/NEJM199511233332104.Högenauer C., Meyer R. L., Netto G. J. et al. Malabsorption due to cholecystokinin deficiency in apatient with autoimmune polyglandular syndrome type I. N Engl J Med. 2001 Jan 25;344(4):270-4. doi: 10.1056/NEJM200101253440405.Högenauer C., Meyer R. L., Netto G. J. et al. Malabsorption due to cholecystokinin deficiency in apatient with autoimmune polyglandular syndrome type I. N Engl J Med. 2001 Jan 25;344(4):270-4. doi: 10.1056/NEJM200101253440405.Martín M.G., Lindberg I., Solorzano-Vargas R.S. et al. Congenital proprotein convertase 1/3 deficiency causes malabsorptive diarrhea and other endocrinopathies in apediatric cohort. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):138-148. doi:10.1053/j.gastro.2013.03.048.Martín M.G., Lindberg I., Solorzano-Vargas R.S. et al. Congenital proprotein convertase 1/3 deficiency causes malabsorptive diarrhea and other endocrinopathies in apediatric cohort. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):138-148. doi:10.1053/j.gastro.2013.03.048.Seidah N.G., Mattei M. G., Gaspar L. et al. Chromosomal assignments of the genes for neuroendocrine convertase PC1 (NEC1) to human 5q15-21, neuroendocrine convertase PC2 (NEC2) to human 20p11.1-11.2, and furin (mouse 7[D1-E2] region). Genomics. 1991 Sep;11(1):103-7. doi: 10.1016/0888-7543(91)90106-o.Seidah N.G., Mattei M. G., Gaspar L. et al. Chromosomal assignments of the genes for neuroendocrine convertase PC1 (NEC1) to human 5q15-21, neuroendocrine convertase PC2 (NEC2) to human 20p11.1-11.2, and furin (mouse 7[D1-E2] region). Genomics. 1991 Sep;11(1):103-7. doi: 10.1016/0888-7543(91)90106-o.Seidah N.G., Prat A. The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nat Rev Drug Discov. 2012 May;11(5):367-83. doi: 10.1038/nrd3699.Seidah N.G., Prat A. The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nat Rev Drug Discov. 2012 May;11(5):367-83. doi: 10.1038/nrd3699.Seidah N. G. The proprotein convertases, 20 years later. Methods Mol Biol. 2011;768:23-57. doi: 10.1007/978-1-61779-204-5_3.Seidah N. G. The proprotein convertases, 20 years later. Methods Mol Biol. 2011;768:23-57. doi: 10.1007/978-1-61779-204-5_3.Pais R., Gribble F. M., Reimann F. Signalling pathways involved in the detection of peptones by murine small intestinal enteroendocrine L-cells. Peptides. 2016 Mar;77:9-15. doi: 10.1016/j.peptides.2015.07.019.Pais R., Gribble F. M., Reimann F. Signalling pathways involved in the detection of peptones by murine small intestinal enteroendocrine L-cells. Peptides. 2016 Mar;77:9-15. doi: 10.1016/j.peptides.2015.07.019.Engelstoft M.S., Egerod K. L., Holst B., Schwartz T. W. Agut feeling for obesity: 7TM sensors on enteroendocrine cells. Cell Metab. 2008 Dec;8(6):447-9. doi: 10.1016/j.cmet.2008.11.004.Engelstoft M.S., Egerod K. L., Holst B., Schwartz T. W. Agut feeling for obesity: 7TM sensors on enteroendocrine cells. Cell Metab. 2008 Dec;8(6):447-9. doi: 10.1016/j.cmet.2008.11.004.Aerts L., Terry N. A., Sainath N. N. et al. Novel Homozygous Inactivating Mutation in the PCSK1 Gene in an Infant with Congenital Malabsorptive Diarrhea. Genes (Basel). 2021 May 10;12(5):710. doi: 10.3390/genes12050710.Aerts L., Terry N. A., Sainath N. N. et al. Novel Homozygous Inactivating Mutation in the PCSK1 Gene in an Infant with Congenital Malabsorptive Diarrhea. Genes (Basel). 2021 May 10;12(5):710. doi: 10.3390/genes12050710.Jackson R.S., Creemers J. W., Farooqi I. S. et al. Small-intestinal dysfunction accompanies the complex endocrinopathy of human proprotein convertase 1 deficiency. J Clin Invest. 2003 Nov;112(10):1550-60. doi: 10.1172/JCI18784.Jackson R.S., Creemers J. W., Farooqi I. S. et al. Small-intestinal dysfunction accompanies the complex endocrinopathy of human proprotein convertase 1 deficiency. J Clin Invest. 2003 Nov;112(10):1550-60. doi: 10.1172/JCI18784.Pépin L., Colin E., Tessarech M. et al. A New Case of PCSK1 Pathogenic Variant With Congenital Proprotein Convertase 1/3 Deficiency and Literature Review. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Apr 1;104(4):985-993. doi: 10.1210/jc.2018-01854.Pépin L., Colin E., Tessarech M. et al. A New Case of PCSK1 Pathogenic Variant With Congenital Proprotein Convertase 1/3 Deficiency and Literature Review. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Apr 1;104(4):985-993. doi: 10.1210/jc.2018-01854.Thiagarajah J.R., Kamin D. S., Goldsmith J. D. et al.; PediCODE Consortium. Advances in Evaluation of Chronic Diarrhea in Infants. Gastroenterology. 2018 Jun;154(8):2045-2059.e6. doi:10.1053/j.gastro.2018.03.067.Thiagarajah J.R., Kamin D. S., Goldsmith J. D. et al.; PediCODE Consortium. Advances in Evaluation of Chronic Diarrhea in Infants. Gastroenterology. 2018 Jun;154(8):2045-2059.e6. doi:10.1053/j.gastro.2018.03.067.Terry N.A., Lee R. A., Walp E. R. et al. Dysgenesis of enteroendocrine cells in Aristaless-Related Homeobox polyalanine expansion mutations. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Feb;60(2):192-9. doi: 10.1097/MPG.0000000000000542.Terry N.A., Lee R. A., Walp E. R. et al. Dysgenesis of enteroendocrine cells in Aristaless-Related Homeobox polyalanine expansion mutations. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Feb;60(2):192-9. doi: 10.1097/MPG.0000000000000542.Wang Y.H., Yang Q. C., Lin Y. et al. Chromogranin Aas amarker for diagnosis, treatment, and survival in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm. Medicine (Baltimore). 2014 Dec;93(27): e247. doi: 10.1097/MD.0000000000000247.Wang Y.H., Yang Q. C., Lin Y. et al. Chromogranin Aas amarker for diagnosis, treatment, and survival in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm. Medicine (Baltimore). 2014 Dec;93(27): e247. doi: 10.1097/MD.0000000000000247.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.