Мукополисахаридоз I типа (МПС I) представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся дефицитом метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), включая гепарансульфат и дерматансульфат, которые впоследствии накапливаются в различных органах тела в результате дефицита фермента α-L-идуронидазы [1][2] . Среди вариантов МПС мне известен синдром Гурлера. У ребенка в процессе жизни в результате нарушений катаболизма накапливаются гепарансульфат и дерматансульфат в тканях, что приводит к поражению костной системы, суставов, глаз, сердца, передней системы и центральной нервной системы (ЦНС). Эта патология тяжелая и имеет плохой прогноз из-за хронически протекающих состояний, обструкции передних путей и сердечной недостаточности. Промежуточная по тяжелой форме — синдром Гурлера — Шейе, наиболее мягко протекающая форма — синдром Шейе [4].

Средняя распространенность синдрома Гурлера в мире составляет около 0,7 на 100000 живых новорожденных [5]. Редкость, эпизодические клинические признаки и вариабельность симптомов диктуют низкую заболеваемость врачей и родителей о МПС I, что приводит к несвоевременной диагностике, а когнитивные способности и физические показатели лучше определять при начальной стадии ТГСК [6].

К ранним проявлениям заболевания относят сердечный шум, сообщающуюся гидроцефалию, тораколюмбальный кифоз, легкую гипотонию, задержку роста и пупочную грыжу [3][7]. Типичные черты лица: запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов [8][9]. Ретроспективное исследование показало, что патология со стороны боковой системы, аспирация при кормлении, отит среднего уха и паховая грыжа проявляются в первые полугодии жизни ребенка, а остальные признаки заболевания в возрасте 6 – 12 месяцев [10]. Накопление ГАГ в ротоглотке вызывает рост миндалин и аденоидов, способствуя возникновению эффектов вроде хронического тонзиллита и аденоидита на фоне рецидивирующих состояний. У пациентов наблюдается трахеобронхомаляция, приводящая к такому опасному для жизни состоянию, как непроходимость верхних путей [11]. Со стороны опорно-двигательной системы часто определяются дисплазия тазобедренных суставов, аномалии тазовых косей и деформация бедренных костей [5][12]. Расположение ГАГ на клапанах сердца может привести к гипертрофии правого и левого желудочка и в последующем к формированию сердечной недостаточности [13]. Помутнение роговицы наблюдается у большинства пациентов с МПС I [14]. Обширный дермальный меланоцитоз (монгольские пятна) характерен для нейронопатических лизосомных заболеваний и может быть результатом аномальной миграции меланоцитов вследствие взаимодействия накопительного субстрата и рецепторов фактора роста нервов [9].

Для подтверждения диагноза необходима комплексная лабораторная экспертиза. Первичный скрининг включает определение ГАГ в моче с использованием диметилметиленового синего. Подтверждающий метод диагностики служит определению активности фермента α-L-идуронидазы в плазме крови, спинномозговой жидкости, лейкоцитах или культуре фибробластов [4][15]. Исследование также проводится на амниоцитах и ворсинках хориона [16].

Для раннего обследования проводятся пилотные и международные скрининговые программы в некоторых странах (Тайвань, Италия, Бразилия, Кувейт, США) [17][18][19][20]. Используются методы тандемной масс-спектрометрии и цифровой флуометрии для снижения дефицита фермента [21][22][23]. Наиболее информативным является проведение первого скрининга активности фермента в крови с последующим тестом второго уровня (определение ГАГ или секвенирование гена IDUA) [24][25]. Молекулярная диагностика МПС признана важной частью диагностического процесса и является обязательной после биохимических исследований в связи с появлением новых методов лечения и более четких корреляций между генотипом и фенотипом данного заболевания [9][26].

Широко применяется в практике бинарная классификация пациентов по категориям категорий. Тяжелые случаи нарушения с нулевыми вариантами гена, приводящие к полной утрате активности фермента α-L-идуронидазы (синдром Гурлера). В то время как ослабленные варианты соединены с миссенс-мутациями, обеспечивают частичную его функциональность (синдромы Гурлера — Шейе и Шейе). Сегодня биохимические показатели не всегда позволяют с уверенностью соблюдать фенотипы. Генотипический анализ дает возможность прогнозировать заболевание лишь у части пациентов. В связи с большим разнообразием вариантов гена IDUA и вариантов протекания заболевания существует всемирная база данных, которая помогает точнее создавать генотип с эффективными проявлениями [26].

Современные методы лечения мукополисахаридоза типа I включают трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и ферментозаместительную терапию (ФЗТ). ФЗТ ларонидазой (Альдуразим) одобрена в 2 0 0 3 году и применяется внутривенно еженедельно в дозе 0,58 мг/кг [27]. Ферментозаместительная терапия является продолжением лечения больных с МПС I. Она может применяться как в качестве монотерапии, так и в качестве адъювантной терапии до и во время трансплантации у пациентов с тяжелым МПС I [37]. Длительное лечение ларонидазой может привести к устойчивому результату, но не к нормализации плазменных и мочевых биомаркеров [38]. На фоне терапии наблюдается регресс гепатоспленомегалии и улучшение показателей наружной системы [37][38]. Однако при такой терапии практически не проникает через ГЭБ, что приводит к формированию изменений со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Кроме того, у большинства пациентов (90 %) происходит выработка антитела IgG к ларонидазе, что, в свою очередь, снижает эффективность ФЗТ [38].

Успешная аллогенная ТГСК, проводимая в возрасте до двух лет, может сохранить нейрокогнитивные функции, улучшить проявления некоторых соматических заболеваний и значительно повысить выживаемость. Через год после успеха ТГСК наблюдается уменьшение гепатоспленомегалии, характерного фенотипа лица, скованности суставов, апноэ во сне, заболеваний сердца и улучшается слух [9][27][28]. После ТГСК ферментативно функциональные макрофаги донора постепенно замещают макрофаги-реципиенты, которые нагружены неметаболизированными ГАГ [29]. Однако из-за низкого проникновения фермента в хондрициты и невозможности коррекции или замены остеоцитов, ТГСК малоэффективна при заболеваниях костей. Данная терапия не позволяет достаточно скорректировать уже сформированные изменения роговицы, сердечных клапанов и ЦНС [30][31][32][33].

Эффективность ТГСК зависит от уровня активности фермента после трансплантации, что связано со статусом донора (носитель/здоровье), типом донорских клеток (пуповинная кровь или костный мозг) и возрастом реципиента [34].

Среди перспективных методов терапии можно отметить Валанафусп альфа — форму препарата с глубоким проникновением через ГЭБ, предназначенную для доставки фермента IDUA в мозговую клетку для ограничения накопления гликозаминогликанов гепарансульфата (ГС) и лизосомальных включений. Основной терапевтической целью Валанафусп альфа является стабилизация когнитивных функций при синдроме Гурлера. Проведенное в 2018 году исследование показало, что у детей плазменный клиренс готовится значительно выше, чем у взрослых. Авторы пришли к выводу, что данный метод показал благоприятный профиль безопасности. Еженедельные внутривенные инфузии валанафусп альфа стабилизировали функцию ЦНС и проявления соматических заболеваний [39][40]. Эти результаты подтвердили необходимость продолжения с получением этой подготовки.

Еще один перспективный вариант лечения МПС I — генная терапия (ГТ), позволяющая обеспечить постоянную замену фермента [19][42]. Для ограничения неврологических факторов доставка может осуществляться непосредственно в ЦНС (системно или путем введения ex vivo) в сочетании с ТГСК. Так можно достичь длительной устойчивой экспрессии фермента без необходимости многократных введений ФЗТ [43].

Влетнем проведении по проведению генной терапии у детей в возрасте до 2 лет с синдромом Гурлера (все пациенты получили аутологичные гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки, трансдуцированные ex vivo с лентивирусным вектором, кодирующим α-L-идуронидазу (IDUA), после миелоаблативного пятилетнего лечения) было показано быстрое и устойчивое приживление генно-сированных клеток и супрафизиологической активности. IDUA в крови в течение месяца, которая длительно сохранялась. Уровень экскреции ГАГ у всех больных нормализовался в течение 1–2 месяцев, снизилось содержание ГАГ в спинномозговой жидкости, что привело к развитию когнитивных способностей, снижению суставной скованности и нормализации антропометрических данных [45][46].

Методы генной терапии ex vivo при МПС I были предприняты для модификации ТГСК и снижения вероятности отторжения трансплантата, без риска, связанного с дозозависимыми реакциями in vivo.

Генная терапия in vivo менее инвазивна, чем подходы ex vivo , и обычно включает введение пациенту однократной дозы посредством инъекций. После этого целевые клетки продуцируют корректирующий белок и секретируют его, что обеспечивает возможность перекрестной коррекции с другими немодифицированными клетками. В стратегии терапии МПС I применяется стратегия приема in vivo с учетом минимальной инвазивности и возникновения долгосрочных эффектов. Для родов при ГТТ чаще применяют методы модифицированных вирусов, например аденоассоциированные вирусы (AAV). Такие рекомендации могут вводиться непосредственно в головной или спинной мозг либо системно через кровоток [42]. Переносчики AAV, особенно серотипа 9, проявляют способность к трансдукции различных тканей и распространению через ГЭБ [46].

Отдельные сообщения используют возможность введения векторов непосредственно в соединения и подвеску. Но эти исследования проводятся исключительно на животных (собаках), у которых была успешно проведена внутрисуставная и внутрироговичная генная терапия для лечения дисплазии суставов и помутнений роговицы, границ с МПС [47][48]. Добавление копий IDUA в локус альбумина для подсчета редактирования генов с использованием нуклеаза цинк-пальцевых нуклеаз (ZFN) ограничивает несколько параметров в мышиной модели [49].

Данные методы терапии перспективны, но еще недостаточно изучены. Для их обеспечения в рутинной практике следует учитывать риски инсерционного мутагенеза и выбирать ту дозировку вирусных векторов, что позволит избежать их надежной токсичности [50].

Клинический случай

В 2024 году в Омской области был диагностирован случай мукополисахаридоза I типа (синдром Гурлера). Возраст девочки на момент последнего нарушения — 3 года 3 месяца. Впервые госпитализирована в возрасте 2 лет (24.06.24 г.) в педиатрическое отделение БУЗОО «ОДКБ» с жалобами, со словами мамы, на задержку психоречевого развития, задержку моторного развития (не ходит, не стоит самостоятельно), помутнение синдромики, снижение слуха, тугоподвижность голеностопных суставов, большую окружаемость головы.

При объективном осмотре состояние средней степени тяжести заболеваемости. Не лихорадит. Сознание ясное. Контакт с ребенком затруднен из-за задержки психоречевого развития. Кожные покровы бледно-розовые, суховаты в области кистей и стоп, чистые. Слизистые небные дужек и глотки задней стенки разрыхлены и стали чистыми. Носовое дыхание затруднено, отделяемое скудное слизистое. Продуктивный кашель (постназальный затек). При аускультации дыхания дыхание происходит по всем полям, пуэрильное, хрипов нет. Тоны сердца несколько приглушены, ритм правильный, короткий негрубый систолический шум по левому краю грудины. Живот округлый, мягкий, безболезненный. Обращают на себя внимание, типичное для МПС деформации лицевой области «гаргоилизм».

Из анамнеза известно, что ребенок во втором браке, вторая беременность, в сроке, вес 4180 граммов (первый ребенок здоров). Девочка с рождения плохо спала, капризничала. В 3 месяца мама начала отмечать большой прирост окружности головы. Ребенок не держал голову. Через 4 месяца после проведения МРТ головного мозга были выявлены множественные аномалии развития, в том числе гидроцефалия. Было проведено вентрикуло-перитонеальное шунтирование, на фоне которого самочувствительность ребенка ограничивалась. Однако через 8 месяцев и через 1 год потребовалось повторное шунтирование из-за нарушения размеров ликворной системы. В возрасте 1 года путем проведения ЭхоКГ (для проведения анестезиологического пособия) был выявлен врожденный порок развития сердца (бикуспидальный аортальный клапан с локальной аортальной регургитацией, недостаточность митрального клапана 2 - й степени). Клиническая картина с возрастом прогрессировала. У ребенка-ортопеда наблюдается с диагнозом: сгибательная контрактура коленных суставов, эквинусная деформация стопы. Офтальмологом был выставлен диагноз: диффузное легкое помутнение слоев роговицы, врожденная катаракта, парциальная атрофия зрительного нерва. В 2 года у детского кардиолога возникло подозрение на МПС 1, в связи с предпочтительной консультацией по генетике. Посредничество проведения энзимодиагностики (13.03.24 г.) указывает на резкое снижение активности идуронатсульфатазы. Путем выполнения ДНК-анализа гена IDUA (27.03.2024 г.) в экзоне 2 - го гена обнаружен вариант с.208 С>Т (pGlu7 0 Ter), в гомозиготном состоянии, описываемом как патогенный. На основании этого выставлен заключительный диагноз: МПС I тип, обусловленный преступление с.208 С>Т в гомозиготном состоянии в гене IDUA(синдром Гурлера). Пациентка была направлена в Российскую детскую клиническую больницу (РДКБ) с целью осуществить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Согласно Постановлению консилиума РДКБ, проведение данной операции оказалось нецелесообразным в связи с низким риском развития технологий. На данный момент ребенок получает еженедельную заместительную терапию ларонидазой (альдуразим) в педиатрическом отделении БУЗОО «ОДКБ».

В связи с поздней диагностикой заболевания и высоким риском развития ребенка ребенок не смог провести ТГСК, что утяжеляет прогноз заболевания и низкое качество жизни ребенка, несмотря на проведение ФЗТ.

Редкость данных проявлений и разрозненная клиническая симптоматика обуславливают низкую компетентность врачей о синдроме Гурлера, что замедляет начало заместительной терапии и утяжеляет течение заболевания в целом.

В настоящее время реализуются международные пилотные проекты по скринингу новорожденных на МПС I типа. Надежные биомаркеры для раннего прогнозирования фенотипа, позволяющие принять решение о проведении терапии, еще не полностью изучены. Ведущую роль в данной задаче играет создание международной базы данных с открытым доступом к маркерам нуклеотидной последовательности гена IDUA и исследование роли полиморфизмов, влияющих на проявление заболевания. Важен мультидисциплинарный подход к диагностике заболеваний и знание специалистов разных специальностей, начиная с маркеров МПС I типа для включения этого механизма в дифференцированный ряд с другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нервной системы и опорно-двигательного заболевания.

Широко применяемые в настоящее время методы лечения в виде ФЗТ и ТГСК не отмечают полного выздоровления и восстановления когнитивных функций. Наилучшая эффективность показала сочетание этих методов лечения.

Изобретение новых методов терапии, включая генно-инженерные препараты и включения слияния, вселяет надежду на более благоприятный прогноз и высокое качество жизни у людей. пациенты МПС I типа. Уже есть сообщения об успешном проведении генной терапии ex vivo. Такой подход, как редактирование гена in vivo, является перспективным, но пока контролируемым и небезопасным.