Муковисцидоз (МВ) — наиболее частое наследственное заболевание, приводящее к повреждению всех органов и систем с экзокринными железами (тип наследования — аутосомно-рецессивный), патогенные варианты возникают в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР) [1]. С 2012 года в арсенале врачей и пациентов появились CFTR-модуляторы — препараты, являющиеся корректорами и потенциаторами функции хлорного канала [2][3][4].

Максимально эффективен в настоящее время трехкомпонентный препарат, представленный сочетанием двух корректоров (элексакафтор и тезакафтор) и потенциатором (ивакафтор). Препарат одобрен для детей от двух лет. Эффективен в отношении гомозигот F508del, компаунд-гетерозигот по F508del, компаунд-гетерозигот с одним из 271 патогенного варианта в гене CFTR [5]. В Российской Федерации пациенты с 2 до 19 лет с МВ обеспечиваются трехкомпонентной терапией «Фондом поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями «Круг добра».

В мире и в Российской Федерации в различных возрастных популяциях пациентов проведены многочисленные исследования эффективности и безопасности терапии ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор [6–13].

Переход на новый препарат в рамках одного международного непатентованного наименования (МНН) вызвал много возражений и эмоциональных реакций со стороны пациентского сообщества и представляет несомненный интерес для понимания сопоставимости препаратов в реальной клинической практике. Ранее согласно существующему положению о регистрации генерических препаратов были проведены клинические исследования биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев после приема в постпрандиальных условиях однократной дозы фиксированной комбинации 75/50/100 мг ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и 150 мг ивакафтор исследуемого препарата Трилекса® от Tuteur S.A.C.I.F.I.A. по сравнению с 1 таблеткой, покрытой пленочной оболочкой, референтного препарата Кафтрио®/Калидеко® от Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited, содержащего такое же количество активных веществ [14].

В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности генерической формы МНН ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор (лекарственный препарат Трилекса®, Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Буэнос-Айрес, Аргентина).

В России проведено полугодовое исследование у взрослых пациентов (n = 11). Показаны положительные эффекты в отношении функции внешнего дыхания, респираторного синдрома (кашель, количество мокроты), улучшения толерантности к физическим нагрузкам, функции хлорного канала по данным потовой пробы, динамики ИМТ, веса. Показана хорошая переносимость препарата [15]. Настоящее исследование является первым по оценке эффективности и безопасности первого генерического препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор в детской практике.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность терапии препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор у детей с муковисцидозом в двух возрастных группах при смене препарата в рамках одного МНН.

Изучена лекарственная форма в виде набора таблеток, покрытых пленочной оболочкой, ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор (37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг; 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг по торговому наименованию (ТН) Трилекса® (Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Буэнос-Айрес, Аргентина)).

Проведен анализ данных по таргетной терапии Российского регистра пациентов с муковисцидозом.

Дизайн исследования — наблюдательное нерандомизированное неконтролируемое продольное исследование с контрольными временными точками.

Обследован 151 пациент. Пациенты были разделены на 2 возрастные группы согласно категориям в инструкции к препарату: от ≥ 6 до < 12 лет — 55 человек, 96 подростков от ≥ 12 до < 18 лет.

Исследование проводили в первый день приeма генерического препарата, точка старт соответствовала последнему дню приема оригинального препарата Трикафта®. Среднее время приема оригинального CFTR-модулятора в общей группе составило 18,4 мес. Контроль проводился через 30 (± 14) и 90 (± 14) дней приема генерического препарата.

Пациенты проходили физикальный осмотр, измерялись параметры нутритивного статуса (масса, рост, индекс массы тела — ИМТ по Quetelet (масса (кг)/рост (см) и шкале WHO AnthroPlus (для детей старше 5 лет) (ВОЗ)), показатели респираторной функции — форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) [16], определялась функция хлорного канала — проводимость потовой жидкости на аппарате Nanoduct (Вескор, США)), показатели безопасности: аланинаминотрансфераза (АЛТ ед/л), аспартатаминотрансфераза (АСТ ед/л), билирубин общий (мкмоль/л), уровень артериального давления (АД мм рт. ст.), осмотр офтальмолога — наличие катаракты [4].

В таблице 1 показана общая характеристика групп по демографическим, диагностическим, генетическим показателям. Группы не имели отличий по полу, времени диагностики МВ, дебюта клинических проявлений, в том числе наличию мекониевого илеуса в анамнезе, по генотипу («тяжелый», «мягкий»).

Критерии включения: диагноз МВ, установленный согласно клиническим рекомендациям «Кистозный фиброз (муковисцидоз) (2021); возраст 6–18 лет; не менее 12 месяцев применения оригинального препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, а затем 90 дней применения генерического препарата; подписанное законными представителями или подростками старше 15 лет добровольное информированное согласие.

Частота нежелательных реакций (НР) оценивалась на протяжении всего исследования. Во всех случаях серьезных НР критерием серьезности было указано «клинически значимое событие», по степени достоверности причинно-следственной связи «лекарственный препарат-НР» как «вероятная» у всех пациентов.

Этическая экспертиза. Документы исследования, включая форму информированного согласия на участие в исследовании и сбор информации медицинского характера, были одобрены Этическим комитетом ФГБНУ «МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России 19.04.21 г. (председатель — проф. Л.Ф. Курило).

Статистический анализ проводили с использованием программ IBM SPSS Statistics v.26 (IBM, США). Медиану (Me) и квартили (Q1; Q3) оценивали при распределении, отличном от нормального. Нормальность распределения определяли по критерию Колмогорова — Смирнова. Связанные совокупности (анализ «до — после») оценивались с применением критерия Уилкоксона (распределение отличное от нормального). Качественные признаки указывались в абсолютных значениях с указанием долей (%). Анализ номинальных данных проводили с использованием критерия χ² Пирсона, сравнение связанных совокупностей — тестом МакНемара. Значимость оценивали по p < 0,05.

Показатели функции внешнего дыхания представлены в таблице 2, дети в возрасте 6–11 лет имели лучшие показатели ФЖЕЛ (р2–3 = 0,049), по показателю ОФВ1 отличий не выявлено. Показатели микробиоты нижних дыхательных путей не отличалась в обеих группах.

Не выявлено отличий по частоте и характеру осложнений (табл. 3).

Дети получали базовую терапию в одинаковом объеме. Только ингаляции маннитола чаще получали подростки (табл. 4).

Отмечено достоверно значимое увеличение роста, массы тела и ИМТ в группе подростков. Показатели функции внешнего дыхания оставались высокими и не менялись. Показатели АД также не менялись. Проводимость пота через 1 месяц терапии увеличилась (р1–2 = 0,048), но оставалась в пограничных значениях. Отмечено снижение АЛТ, некоторое увеличение общего билирубина через 1 месяц с последующим снижением. Все показатели находились в рамках референсных значений (табл. 5).

Аналогично группе подростков в группе детей 6–11 лет установлено значимое увеличение роста, массы тела и ИМТ. Показатели функции внешнего дыхания не менялись и были высокими. Не зарегистрировано изменений показателей АД. Проводимость пота через 1 месяц терапии снизилась, но без статистически значимой разницы (р1–2 = 0,451), оставаясь в пограничных значениях. Все биохимические показатели находились в рамках референтных значений и не менялись (табл. 6).

У большинства пациентов НР отсутствовали (табл. 7). 4 пациента (3 — старше 12 лет) жаловались на боли в животе. На старте терапии жалобы на диарею отмечались у 4 пациентов (3 — старше 12 лет). Один из этих детей отмечал диарею и через 3 мес. терапии. Два пациента наблюдались с катарактой, сформированной после старта терапии оригинальным препаратом. 10 пациентов (6 подростков старше 12 лет) жаловались на головную боль на старте терапии, на фоне приема генерического препарата количество пациентов с головной болью сократилось до 3 человек через 3 месяца терапии. Нарушение сна отмечалось у двух пациентов на старте терапии, продолжалось у одного из них через 30 дней. Через 90 дней двое других пациентов начали жаловаться на нарушение сна, а те, кто страдал данным НР на старте и через 30 дней, через 90 дней уже не имели таких жалоб. Большинство НР купировались самостоятельно и не требовали снижения дозы, временной отмены или полной отмены препарата.

В исследовании получены результаты, которые согласуются с эффектами таргетной терапии. Положительная динамика ИМТ у детей и подростков описана во всех клинических исследованиях, и дети постоянно растут, особенно в периоды первого вытягивания 6–7 лет и в подростковом периоде [6][8][11][17][18].

Показано позитивное влияние трехкомпонентной генерической таргетной терапии на нутритивный статус, что было описано в РФ при применении оригинального препарата [12][13].

Положительная динамика потового теста показана у детей 6–11 лет, в группе подростков — некоторое повышение. Показатели находились в пограничных значениях, что согласуется с международными [19][20] и российскими [12][13] данными по применению оригинального препарата. Необходимо отметить, что показатели потового теста были ниже, чем у взрослых в ранее проведенном исследовании в РФ [15]. В данном исследовании через 6 месяцев проводимость пота оставалась выше 80 ммоль/л, что можно объяснить возрастом пациентов. Ранее было обосновано положение, что с возрастом показатели потового теста выше и у взрослых пациентов потовая проба снижается хуже, чем у детей, особенно младшего возраста и до 12 лет [19].

Показатели респираторной функции по результатам спирометрии, достигнутые при применении оригинального препарата, сохранялись в течение 90 дней терапии генерическим препаратом и согласуются с таковыми, представленными в публикациях с результатами исследований III фазы у детей с МВ 6–18 лет [17][18].

Исследование, проведенное в РФ среди пациентов старше 18 лет, показало, что на терапии генерическим препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор повысились показатели функции внешнего дыхания. Абсолютное увеличение ОФВ1 на визите 3 (6 месяцев) составила 12,9 ± 8,1%, Me — 11,2 (11,2)% [15]. Частота легочных обострений в проведенном исследовании была редкой в каждой возрастной группе, так как пациенты принимали длительно (Mе 18,4 мес.) таргетную терапию. У большинства пациентов НР отсутствовали. При использовании оригинального препарата (на старте генерического препарата) НР были легкими и умеренными (диарея, боли в животе, утомляемость, нарушение сна, головная боль) у 28 пациентов (18,5%).

Генерический препарат ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор хорошо переносился взрослыми пациентами. Пациентов, прекративших лечение по причине развития НР, не было. У 5 пациентов выявлено умеренное повышение билирубина, у двух — в сочетании с повышением АЛТ, АСТ с последующей нормализацией без применения терапии. У 1 пациента диагностирован синдром Жильбера.

НР расценены как клинически незначимые, не потребовалось отмены или снижения дозы препарата или фармакологической поддержки. У 3 пациентов в начале применения генерического препарата отмечалась кожная сыпь, у одного — расстройство стула. У 1 пациента отмечалась эозинофилия до 8,4%, еще у 1 пациента — сухость глаз, купированные самостоятельно и не расцененные как клинически значимые, при которых отмены или снижения дозы препарата и назначения дополнительной терапии для их купирования не потребовалось. Полученные данные по безопасности соответствуют литературным источникам по применению оригинального препарата.

Проведенное исследование отличается тем, что взрослые пациенты в вышеприведенном исследовании стартовали с генерического препарата, а пациенты детского и подросткового возраста данного исследования более 12 месяцев получали оригинальный препарат. Вероятно, сопоставимая эффективность препаратов в рамках единого МНН и пролонгированная терапия обусловили хорошую переносимость генерического препарата.

Опубликованные данные по безопасности CFTR-модуляторов подтверждают хорошую переносимость таргетной терапии. Исследования в РФ в реальной клинической практике это подтверждают.

По результатам клинических исследований III фазы по применению препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор сообщалось о частоте появления сыпи в 4–10,9% случаев. Наблюдались кожные реакции в виде меланоцитарных невусов, сыпи, эпидермального некролиза, угрей [21].

Повреждение печени — потенциальный побочный эффект модуляторов CFTR — отмечен после начала терапии ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, особенно в первые 6 месяцев или при сочетании с рядом препаратов, которые усиливают токсическое действие CFTR-модуляторов [18]. Через 3 месяцев от начала терапии генерическим CFTR-модулятором не отмечено значимых изменений в сыворотке крови уровней билирубина и печеночных трансаминаз.

Исследования эффективности и безопасности применения генерического препарата Трилекса® (Тютор С.А.С.И.Ф.И.А., Буэнос-Айрес, Аргентина) продолжаются.

Первое исследование оценки эффективности и безопасности терапии препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор в детском возрасте при смене препарата в рамках одного МНН показало, что эффект, полученный ранее при применении оригинального препарата более 12 месяцев, сохраняется, частота нежелательных реакций при терапии воспроизведенным препаратом не превышает таковую при применении оригинального препарата.

Е.И. Кондратьева — концепция работы.

А.Ю. Воронкова, Е.И. Кондратьева — сбор и обработка материала, написание текста.

Е.И. Кондратьева — редактирование.

Elena I. Kondratyeva — concept development.

Anna Yu. Voronkova, Elena I. Kondratyeva — data collection and processing, article writing.

Elena I. Kondratyeva — article editing.