Бронхиальная астма (БА) представляет собой полиэтиологическое заболевание со сложным патогенезом, в основе которого лежит хроническое воспаление дыхательных путей, сопровождающееся ограничением воздушного потока на выдохе и характеризующееся такими респираторными симптомами, как одышка, затрудненное дыхание, кашель и свистящие хрипы [1].

В руководствах Глобальной инициативы по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma — GINA), а также в Федеральных клинических рекомендациях по БА выделяют фенотипы в зависимости от демографических, клинических и патофизиологических характеристик: аллергическая, неаллергическая, бронхиальная астма с поздним дебютом, с фиксированной обструкцией и связанная с ожирением [1][2]. Однако данная классификация не учитывает основные биологические механизмы, участвующие в формирования заболевания и являющиеся основными мишенями для терапии. В связи с этим было предложено в дополнение к фенотипам группировать БА на эндотипы в зависимости от ведущих механизмов воспаления: Т2-эндотип (в основе лежит аллергическое воспаление с участием клеток Т2-иммунного ответа (Th2-клетки и врожденные лимфоидные клетки 2-го типа) и интерлейкинов (IL-4, -5, -13 и др.)) и не Т2-эндотип (ведущую роль играют нейтрофилы и паугранулоцитарные клетки, а также выделяемые ими биологически активные молекулы (IL-6, -8, 17А/F)) [3].

В основе верификации диагноза БА лежит комплексный подход, включающий сбор жалоб, анамнеза, совокупность лабораторных (гемограмма, определение общего IgE и специфических IgE в сыворотке крови) и инструментальных методов обследования (спирометрия, пикфлоуметрия, бодиплетизмография, исследование уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе и др.) [2]. К одному из современных перспективных методов диагностики БА также следует отнести исследование сосудов микроциркуляторного русла с помощью компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа. Данный инновационный метод имеет множество преимуществ: позволяет оценить состояние капилляров в режиме реального времени, является неинвазивным и безболезненным, не имеет возрастных ограничений, а также не требует специальных условий проведения [4][5].

Доказано, что в развитии БА одно из значимых влияний оказывает изменение сосудов микроциркуляторного русла [6]. Развивающиеся обструктивные нарушения и, как следствие, гипоксия у пациентов с астмой приводят к нарастающим морфофункциональным изменениям всех клеточных структур легких, в том числе легочной паренхимы и сосудов, приводящих к гемодинамическим нарушениям со снижением эффективного функционирования дыхательной системы [7]. Изменения микроциркуляции в дыхательной системе являются критическими факторами патофизиологических нарушений при БА, сопровождающими ее развитие и течение. При этом степень их выраженности определяет прогноз заболевания, что имеет практическое значение для поиска ранних признаков адаптированности гемодинамики к начальным изменениям бронхиальной проходимости в начальной стадии развития БА (с целью ранней диагностики и профилактики заболевания), верификации диагноза, а также динамического наблюдения для оценки эффективности проводимой терапии [8][9].

Считается, что капиллярная сеть у пациентов с аллергическими заболеваниями (в том числе у пациентов, страдающих БА) имеет морфологические различия («клубочкообразную» и «древовидную» формы концевых капилляров), измененную архитектонику, увеличение количества капилляров на единицу площади, недостаточную дифференцировку капилляров на уровне 3-го порядка, замедление кровотока и изменение капилляроскопических параметров сосудов микроциркуляторного русла. Все это является следствием перегрузки сосудов в результате компенсаторных механизмов, вызванных гипоксией, влиянием медиаторов воспаления, а также ингибированием апоптоза эндотелиоцитов и факторов ангиогенеза [4][10]. При этом выявляемые нарушения капилляров в острую фазу аллергического воспаления может наблюдаться на этапе доклинических проявлений заболевания, что может использоваться как один из предикторов риска развития БА [11].

Например, в проведенном наблюдательном исследовании в условиях поликлиники было обследовано 150 детей с отягощенным аллергоанамнезом, где на основании полученных данных был проведен факторный и кластерный анализ, при помощи которого удалось определить наиболее значимые прогностические показатели изменений микроциркуляторного русла, характерные для детей с высоким риском развития БА: увеличение диаметра венулярной части капилляров, снижение скорости капиллярного кровотока, увеличение количества функционирующих капилляров на единицу площади. В катамнезе в течение 5 лет у 30% пациентов была диагностирована бронхиальная астма [12].

Таким образом, дисфункция микроциркуляторного русла является ключевым звеном патогенеза при БА, а применение метода компьютерной капилляроскопии, позволяющий объективно оценить состояние капилляров, имеет большое значение для определения тактики ведения пациентов [10][12].

Известно, что главным фактором в рациональном ведении пациентов с БА после верификации диагноза является назначение эффективного лечения. Более 30 лет в терапии БА основную роль играет использование глюкокортикостероидов (ГКС), которые уменьшают эозинофильное воспаление в дыхательных путях, купируют приступы и выраженность симптомов [13]. В Федеральных клинических рекомендациях Российской Федерации по ведению детей с БА, в национальной программе «Бронхиальная астма у детей», а также в согласительном документе GINA в лечении пациентов, страдающих БА, используется ступенчатая базисная терапия и препараты для купирования симптомов бронхообструкции [1][2][14]. Однако около 10% взрослых и 2,5% детей плохо переносят терапию ГКС и/или имеют тяжелую бронхиальную астму (ТБА), которая часто является резистентной к стандартной противовоспалительной терапии [13].

В 2021 г. в рекомендациях GINA определение ТБА было изменено. Если ранее оно соотносилось по ступеням терапии, то в настоящее время считается, что ТБА — астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на оптимизированное лечение высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) или β2-агонистов длительного действия, или ухудшается при попытке снижения дозы ИГКС [1]. При этом ТБА имеет один или два признака: недостаточный контроль над симптомами; частые обострения (≥2 в течение года), требующие применения системных ГКС, или одно обострение, которое привело к госпитализации в течение года [1]. В России согласно Федеральным клиническим рекомендациям ТБА до инициации базисной терапии определяется на основании классификации, где учитывается количество дневных и ночных симптомов, влияние обострений на физическую активность, а также показатели функции внешнего дыхания [2]. Тяжелая астма является на сегодня не только медицинским, но и социальным бременем современного общества, так как пациенты с ТБА представляют собой группу высокого риска тяжелых жизнеугрожающих обострений (в том числе астматического статуса), приводящих к инвалидизации и смерти [15–17].

Принимая во внимание необходимость разработки новых методов лечения пациентов, страдающих ТБА и резистентных к стандартной противовоспалительной терапии, была создана таргетная терапия, основными мишенями которой являются звенья патогенеза воспаления при БА. Биологическая терапия произвела революцию в лечении БА в мире. Моноклональные антитела, действие которых основано на блокировании различных звеньев патогенеза воспаления, способствуют достижению контроля симптомов астмы, минимизации количества обострений, улучшению показателей внешнего дыхания, тем самым улучшая качество жизни пациентов [18].

На сегодня в Российской Федерации зарегистрировано шесть генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП): омализумаб (анти-IgE антитела), дупилумаб (антитела к рецепторам к α-субъединицы IL-4), бенрализумаб (антагонист рецептора IL-5), меполизумаб и реслизумаб (антагонисты IL-5), тезепелумаб (ингибитор тимического стромального лимфопоэтина (TSLP)) [2] (рис. 1).

Дупилумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело (IgG4) к рецептору IL-4Rα, которое блокирует передачу сигнала от IL-4 и IL-13, являющихся ключевыми факторами Т2-воспаления [19]. В проведенном многонациональном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Liberty Asthma QUEST) была показана эффективность применения дупилумаба у пациентов, страдающих ТБА: снижение частоты тяжелых обострений в течение года и потребности в применении пероральных ГКС, а также улучшение показателей функции внешнего дыхания [20]. Препарат используется не только в лечении ТБА, в Российской Федерации также зарегистрирован опыт применения при атопическом дерматите, хроническом полипозном риносинусите, эозинофильном эзофагите [21].

Пациент и его законные представители дали свое информированное согласие на обработку своих персональных данных.

Мальчик, 10 лет, поступил в отделение пульмонологии Морозовской детской клинической больницы 28.05.2024 г. с жалобами на периодически возникающие эпизоды затрудненного дыхания, свистящих хрипов, плохую переносимость физических нагрузок, кашель на фоне физических нагрузок.

Анамнез жизни: ребенок от первой беременности, протекавшей без особенностей, от первых срочных, самопроизвольных родов. Масса тела при рождении — 3400 г, длина тела — 51 см. Оценка по шкале APGAR — 9/10 баллов. На первом году жизни у ребенка наблюдались проявления атопического дерматита, с двух лет — аллергический ринит.

Семейный анамнез по аллергологическим заболеваниям отягощен: у матери — аллергический ринит.

Из анамнеза заболевания известно, что ребенок наблюдается с диагнозом «бронхиальная астма» с 2018 года. Получал с 5 лет базисную терапию: флутиказон + салметерол 25/125 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки; в период обострения: ингаляции с ипратропия бромидомом + фенотерол и будесонидом. Несмотря на приверженность терапии и отсутствие сопутствующих заболеваний, бронхиальная астма оставалась неконтролируемой: ребенка беспокоили частые обострения, плохая переносимость физической нагрузки, возникала необходимость в госпитализациях. В 2024 году ребенок получал объем терапии, соответствующий четвертой ступени согласно GINA (будесонид + формотерол 80/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки, тиотропия бромид 2,5 мкг/доза по 2 дозы 1 раз в сутки) (табл. 1).

По данным лабораторных исследований также было выявлено повышение общего IgE: в 2020 г. — 1206 МЕ/мл, в 2023 г. — 851 МЕ/мл; сенсибилизация к эпидермальным и пыльцевым аллергенам (береза, тимофеевка, домашняя пыль, кошка).

С 2022 года на фоне регулярной базисной терапии сохраняются вышеуказанные жалобы. При этом обострение бронхиальной астмы — несколько раз в месяц, два эпизода ночных пробуждений за последние 4 недели (купированы дополнительной ингаляцией будесонид + формотерол 80/4,5 мкг).

Объективный осмотр при поступлении:

Общее состояние — средней тяжести, ребенок в сознании. Кожные покровы обычной окраски, на коже верхних и нижних конечностей — единичные элементы папулезных высыпаний с очагами лихенификации (проявления атопического дерматита). Видимые слизистые розовые, чистые. Дыхательная система: частота дыхательных движений — 21 в минуту, при аускультации — дыхание жесткое, выслушиваются единичные сухие свистящие хрипы, одышки на момент осмотра нет, сатурация составляет 98%. Со стороны сердечно-сосудистой системы — без патологии. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Стул регулярный, мочеиспускание не нарушено.

Проведенное обследование в пульмонологическом отделении:

На основании жалоб (эпизоды затрудненного дыхания, дистанционные свистящие хрипы, плохая переносимость физических нагрузок, кашель на фоне физических нагрузок), данных анамнеза заболевания (наблюдается с диагнозом БА с 5 лет, недостаточный контроль симптомов, частые обострения), отягощенного аллергологического анамнеза (атопический дерматит — на первом году жизни, аллергический ринит — с двух лет, отягощенный семейный анамнез по аллергическим заболеваниям), объективного осмотра (при аускультации — дыхание жесткое, выслушиваются единичные сухие свистящие хрипы), проведенной инструментальной (по данным спирометрии — признаки вентиляционных нарушений по обструктивному типу, данные капилляроскопии ногтевого ложа: периваскулярный отек, измененные «древовидные» формы капиллярных петлей) и лабораторной диагностики (эозинофилия в клиническом анализе крови, повышение уровня общего IgE, выявление специфических IgE), проведенной дифференциальной диагностики (с пневмонией — отсутствие инфильтративных изменений по данным рентгенографии, отсутствие лихорадки и повышения маркеров воспаления по лабораторным данным) у ребенка установлен диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, тяжелое течение, неконтролируемая, вне обострения, ДН 0 степени, с сенсибилизацией к эпидермальным и пыльцевым аллергенам. Сопутствующими заболеваниями являются атопический дерматит, легкое течение, ограниченно-локализованная форма, стадия неполной ремиссии; аллергический ринит в стадии ремиссии.

Принимая во внимание неконтролируемое течение бронхиальной астмы, недостаточный эффект от проводимой базисной терапии 4‑й ступени, явления атопического дерматита, ребенку была показана инициация иммунобиологической терапии ГИБП — дупилумаб в стартовой дозировке 400 мг, далее по 200 мг каждые 14 дней.

07.06.2024 г. курс стационарного обследования и лечения был завершен. Ребенок выписан из стационара с рекомендациями под наблюдение педиатра, пульмонолога, аллерголога-иммунолога по месту жительства.

Результаты терапии дупилумабом: ребенок каждые 14 дней получал ГИБП (дупилумаб), на фоне которой были отмечены улучшения: приступы бронхообструкции стали реже, ночные пробуждения не беспокоили, переносимость физической нагрузки стала лучше.

03.11.2024 г. при плановом амбулаторном осмотре мальчику было проведено обследование:

Было рекомендовано динамическое наблюдение, ведение дневника самоконтроля над астмой, продолжение биологической и базисной терапии.

Таким образом, в представленном клиническом наблюдении продемонстрирована перспективность практического применения метода компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа в стационарных и амбулаторных условиях в качестве метода оценки гемодинамических нарушений при бронхиальной астме с целью верификации диагноза, проведения динамического наблюдения за сосудами на фоне лечения. Также показана эффективность проводимой генно-инженерной биологической терапии дупилумабом в течении тяжелой астмы в виде улучшения контроля над симптомами заболевания, улучшения показателей функции внешнего дыхания, а также положительного влияния на архитектонику сосудов микроциркуляторного русла.

П.В. Бережанский — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование, анализ полученных данных, общая ответственность.

А.Э. Хургаева — разработка концепции и дизайна исследования, сбор материала, обработка данных, подготовка текста, редактирование, анализ полученных данных, общая ответственность.

Т.А. Гутырчик — разработка концепции, обработка и анализ полученных данных, редактирование.

А.Б. Малахов — анализ полученных данных, редактирование.

С.И. Шаталина — анализ полученных данных, редактирование.

Н.Г. Колосова — анализ полученных данных, редактирование.

Pavel V. Berezhansky — conceptualization, data analysis, writing (reviewing and editing), overall responsibility.

Anastasia E. Khurgaeva — conceptualization, data collection, data processing, writing (the original draft, editing), analysis of the results, overall responsibility.

Tatyana A. Gutyrchik — conceptualization, data processing, analysis of the results, writing (reviewing and editing).

Alexander B. Malakhov — analysis of the results, writing (reviewing and editing).

Svetlana I. Shatalina — analysis of the results, writing (reviewing and editing).

Natalia G. Kolosova — analysis of the results, writing (reviewing and editing).