Муковисцидоз (МВ) считается тяжелым хроническим заболеванием с прогрессирующим течением и в большей степени с поражением бронхолегочной системы. Применение таргетной терапии при МВ в настоящее время является приоритетной задачей.

Применение CFTR-модуляторов началось с 2014 г. с препарата ивакафтор у пациентов с вариантом G551D гена CFTR, с 2015 г. применялся препарат лумакафтор/ивакафтор у пациентов с генотипом F508del/F508del, а с конца 2019 года FDA одобрен препарат элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор у пациентов с по крайней мере одним патогенным вариантом F508del в гене CFTR или другим вариантом, который поддается терапии данным препаратом.

Широкое применение таргетной терапии у детей с МВ в России началось с ноября 2021 г., когда указом президента Российской Федерации № 16 от 5 января 2021 г. был создан Фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями «Круг добра» (фонд «Круг добра»). Фонд обеспечивал пациентов с МВ препаратами ивакафтор + лумакафтор («Оркамби», Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Бостон) и элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор («Трикафта», Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Бостон) [1].

Согласно инструкции к лекарственному препарату пациенты с генотипом F508del/F508del получали комбинацию ивакафтор + лумакафтор и согласно критериям Фонда 2021 г. при тяжелом течении заболевания — комбинацию элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор.

Препараты для таргетной терапии восстанавливают функцию хлорного канала на апикальной мембране клеток экзокринных желез, что отражается в снижении показателей потового теста, повышении нутритивного статуса [2], улучшении клинической картины течения хронического риносинусита [3]. Согласно литературным данным у пациентов, получавших лумакафтор/ивакафтор, наблюдались умеренные улучшения в отношении ОФВ1 в пределах 2–4 % и снижение частоты легочных обострений по сравнению с группой плацебо [4]. А у детей в возрасте 6–11 лет и гомозиготных по варианту Phe508del, получающих лумакафтор/ивакафтор в течение 2 лет, не было значимого среднегодового изменения ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем (–2,45 % в год, p = 0,66) [5]. Наблюдалось значительное увеличение ОФВ1 у пациентов старше 12 лет, получающих лумакафтор/ивакафтор в течение года в подгруппе с данными ОФВ1 от 40 до 90 % (+2,9 п.п., p < 0,001) и в подгруппе с ОФВ1 менее 40 % (+0,5 п.п., p = 0,03), но не в подгруппе с ОФВ1 более 90 (p = 0,46) [6].

В исследовании Bacalhau и соавт. у пациентов, получавших тройную комбинированную терапию, наблюдалось улучшение ОФВ1 на 3,7 п.п. по сравнению с исходным уровнем и еще на 3,5 п.п. — у пациентов, которые ранее лечились ивакафтором или тезакафтором/ивакафтором [7]. Таргетные препараты при МВ неоспоримо положительно влияют на течение болезни, однако влияние таргетных препаратов на функцию внешнего ФВД при МВ представляет большой интерес и имеет важное значение для оценки эффективности терапии.

Цель исследования — оценить влияние таргетных комбинированных препаратов ивакафтор + лумакафтор и элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор на ФВД у пациентов с МВ с генотипом F508del/F508del.

Проведено ретроспективное наблюдательное пролонгированное исследование применения таргетной терапии при МВ у детей и подростков с генотипом F508del/F508del в России. Была проанализирована ФВД пациентов по данным национальных регистров больных МВ РФ 2019 и 2022 гг.

Для анализа были отобраны показатели 110 пациентов с МВ с генотипом F508del/F508del, получавших таргетную терапию препаратами ивакафтор + лумакафтор (n = 96) или элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор (n = 14) и данные которых были представлены в регистре как в 2019, так и в 2022 г. (табл. 1)

Всем больным до начала лечения было проведено исследование на наличие комплексного аллеля L467F. Все пациенты продолжали принимать базисное лечение согласно современным рекомендациям.

Пациенты получали препарат лумакафтор/ивакафтор (n = 96), из них мужского пола — 44) или элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор (n = 14), из них мужского пола — 6). Пациенты были обеспечены препаратами за счет фонда «Круг добра». Выбор препарата осуществлялся согласно инструкции к лекарственным препаратам и критериям Фонда 2022 г., по которым терапию получали пациенты в возрасте 6–18 лет, с ОФВ1 ниже 80 % не менее 2 лет, при наличии P. aeruginosa, Burkholderia cepacia complex, Achromobacter spp., аспергиллез, всем пациентам с легочным микобактериозом и муковисцидоз-ассоциированным сахарным диабетом.

Медиана длительности терапии таргетными препаратами составила 94,0 (98,0; 120,0) дня для лумакафтор/ивакафтор и 98,0 (87,5; 109,5) дня для элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор.

Оценку форсированной жизненной емкости (ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в % от должного проводили с соблюдением стандартов исследования Российского респираторного общества [8], рекомендаций Американского торакального (American Thoracic Society) и Европейского респираторного (European Respiratory Society) [9].

Первичная подготовка базы данных проводилась в программе MS Excel (Microsoft), обработка данных произведена в пакете прикладных программ IBM SPSS Statistics 26 (IBM). Для исследования данных использовались методы описательной статистики. Количественные показатели пациентов представлены в виде: M ± SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение при нормальном распределении данных или близком к нему, Me (Q1–Q3), где Me — медиана, Q1 — первый квартиль, Q3 — третий квартиль при значительном отклонении от нормального распределения.

Для оценки различий данных ФВД во времени применялся t-критерий Стьюдента для зависимых выборок. Для оценки влияния таргетной терапии на динамику показателей ФВД применялся дисперсионный анализ с повторными измерениями (общая линейная модель). Фактору времени с двумя измерениями ФВД (в 2019 и в 2022 гг.) соответствовало изменение внутригрупповой дисперсии показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ, фактору группы (в зависимости от выбора таргетного препарата — лумакафтор/ивакафтор или элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор) соответствовало изменение межгрупповой дисперсии. При проведении дисперсионного анализа с повторными измерениями ФВД проверялись три статистические гипотезы:

В случае опровержения первой гипотезы это означает статистически значимое изменение значений показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ во времени независимо от принадлежности к группе пациентов, принимающих элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор или лумакафтор/ивкафтор.

Отвержение второй гипотезы означает наличие статистически значимых различий между группами пациентов, принимающих разную таргетную терапию, т. е. уровень контролируемого показателя независимо от времени всегда ниже или выше у пациентов одной из групп.

Основной гипотезой дисперсионного анализа с повторными изменениями является третья гипотеза. В случае ее опровержения мы можем утверждать о наличии статистически значимого эффекта различного изменения динамики контролируемых показателей в группах, т. е. динамика ОФВ1 и ФЖЕЛ протекает по-разному в зависимости от группы пациентов, принимающих разную таргетную терапию.

Различия считали статистически достоверными при достигнутом уровне значимости p < 0,05. При уровне значимости от 0,05 до 0,1 результаты интерпретировались как наличие статистической тенденции.

В общей группе пациентов, получавших таргетную терапию, наблюдалось снижение ФВД для ОФВ1 с 84,3 ± 21,3 % долж. в 2019 г. до 81,2 ± 24,6 % долж. в 2022 г., однако без статистической достоверности (табл. 2).

У пациентов, получавших терапию препаратом лумакафтор/ивакафтор, наблюдалось снижение показателей как ОФВ1 с 85,3 ± 20,6 до 81,4 ± 23,4 % долж., так и ФЖЕЛ с 90,4 ± 18,7 до 87,1 ± 22,5 % долж., без статистической достоверности (табл. 3, рис. 1, 2).

У пациентов, получавших терапию препаратом элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор, показатели ФВД увеличились: ОФВ1 — с 77,5 ± 25,6 до 79,1 ± 32,5 % долж., а ФЖЕЛ — с 81,9 ± 21,4 до 85,0 ± 25,7 % долж., без статистической достоверности (табл. 3, рис. 1, 2).

У пациентов с МВ показатели ОВФ1 с возрастом снижаются в связи с прогрессированием заболевания [10].

У всей группы пациентов с МВ с генотипами F508del/F508del, получавших таргетную терапию в 2021–2022 гг., статистически значимого изменения показателей ФВД не выявлено, однако показатели ФВД снижались: Ме ОФВ1 — на 1,5 п.п., Ме ФЖЕЛ — на 0,9 п.п. (рис. 3).

На фоне терапии препаратом лумакафтор/ивакафтор показатели ФВД статистически значимо не изменились, однако показатели снижались: Ме ОФВ1 — на 3,6 п.п., Ме ФЖЕЛ — на 0,9 п.п. (рис. 4), а на фоне применения терапии препаратом элексакафтор/теззакафтор/ивакафтор + ивакафтор — показатели повышались: увеличение Ме ОФВ1 — на 0,8 п.п., Ме ФЖЕЛ — на 5,6 п.п. (рис. 5).

При оценке влияния таргетной терапии на функцию легких в общей группе детей с генотипом F508del/F508 и тяжелым течением заболевания было выявлено, что в 2022 г. показатели как ОФВ1, так и ФЖЕЛ на фоне терапии значимо не изменились с тенденцией к снижению показателей (рис. 3), что характерно для заболевания муковисцидозом. У пациентов с муковисцидозом ежегодно снижается функция легких на 1–2 % [11]. Например, годовое снижение ОФВ1 у пациентов с МВ с генотипом F508del/F508 в США (2006–2014 гг.) составило 1,91 % в год. В возрасте 6–12 лет — 0,75 %, в 13–17 лет — 3,56 %, в 18–24 лет — 2,51 %, старше 25 лет — 1,88 % [12].

На фоне терапии препаратом лумакафтор/ивакафтор показатели ФВД снижались, а при применении комбинации элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор, несмотря на исходно более низкие показатели ФВД, — повышались. Таргетная терапия, стартовавшая в конце 2021 г. и в 2022 г., была назначена самым тяжелым пациентам с МВ согласно критериям фонда «Круг добра» 2021 г. (в нашем исследовании 96 детей получали лумакафтор/ивакафтор и 14 детей — элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор). Вероятно, это повлияло на полученные результаты. В дальнейших исследованиях при использовании вновь созданного раздела регистра по таргетной терапии были получены данные об эффективности элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор в отношении ФВД [13].

Полученные в исследовании данные также отразили положительную тенденцию. В отношении препарата лумакафтор/ивакафтор изменения функции легких были минимальные и при дальнейших исследованиях, несмотря на улучшение нутритивного статуса пациентов [14].

Таким образом, более эффективным в отношении повышения ФВД у тяжелых пациентов с генотипом F508del/F508del отмечалось действие препарата элексафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор. Широкое назначение препарата элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор для пациентов с генотипом F508del/F508del обоснованно.

В.В. Шадрина — разработка концепции, написание статьи.

А.C. Сорокин — статистическая обработка данных, редактирование статьи.

Vera V. Shadrina — manuscript writing, development of the article concept, writing an article.

Aleksandr S. Sorokin — statistical data processing, article editing.