Современные технологии лечения и выхаживания глубоконедоношенных новорожденных привели к снижению смертности в неонатальном и младенческом возрасте, при этом остаются высокие показатели последующей инвалидности.

Анатомические, сосудистые, гемодинамические и внесосудистые факторы, реализация инфекции, искусственная механическая вентиляция легких, недостаток факторов свертывания, повышенная фибринолитическая активность зародышевого матрикса — основные факторы, влияющие на патогенез развития внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) у недоношенных новорожденных. Нарушение функции системы ауторегуляции мозгового кровотока в связи с ее незрелостью и повреждение по типу «гипоперфузия-­реперфузия» мозгового кровотока являются важной причиной развития ВЖК у недоношенных новорожденных [6][7]. Известно, что колебания (флюктуация) кровотока головного мозга у недоношенного может приводить к развитию ВЖК [8][9]. Степень тяжести ВЖК обусловлена отклонением в системном и мозговом кровотоке. При гипотензии и гипоперфузии активируется система ауторегуляции для поддержания достаточного церебрального кровотока. Однако у некоторых детей, особенно у крайне незрелых или тяжело больных новорожденных, данная система может иметь отклонения. Цереброваскулярная ауторегуляция — это способность поддерживать стабильный кровоток в мозге в диапазоне давления для эффективной перфузии головного мозга. Когда давление перфузии мозга выходит за пределы эффективной ауторегуляции, мозг подвергается гипоперфузии или гиперперфузии, что может привести к повреждению сосудов, развитию кровоизлияния и/или гипоксического поражения белого вещества. У глубоконедоношенного ребенка могут возникать состояния, когда снижение системного кровотока ведет к тяжелым нарушениям в том числе и церебрального кровотока [10][11].

В исследовании Panerai et al. использовалась непрерывная допплерография для определения у недоношенных детей изменений скорости мозгового кровотока на изменения среднего артериального давления (срАД) [12]. Наблюдалось нарушение ауторегуляции мозгового кровотока в первые несколько дней после рождения [13][14]. Soul. et al. сообщили о распространенности пассивности церебрального кровотока у 96,7 % детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении (87 из 90 детей), частота была выше при артериальной гипотензии [15]. У недоношенных детей при диагностированной артериальной гипотензии наблюдались значительно более длительные периоды церебральной гипоксии и нарушения ауторегуляции мозгового кровотока, которые были связаны с ранним ВЖК или смертью. У таких детей, находящихся в критическом состоянии с компрометированной ауторегуляцией церебрального кровотока, частота возникновения ВЖК выше, чем у новорожденных с эффективной ауторегуляцией [16].

Основными физическими маркерами периферического и системного кровотока новорожденных являются артериальное давление, индекс тканевой перфузии, показатели микроциркуляции (время наполнения капилляров или симптом бледного пятна (СБП), уровень лактата в крови), темп диуреза.

У глубоконедоношенных детей остаются дискутабельными вопросы нормального уровня АД и нижний его уровень, при котором следует предпринимать действия для поддержания церебрального кровотока и снижения частоты ВЖК, а также до какого уровня АД можно использовать выжидательную тактику [16][17–23].

Экстремальные значения диапазона артериального давления: среднее АД < 23 и > 46 мм рт. ст. более вредны для уязвимых недоношенных гестационного возраста (ГВ) менее 30 недель и способствовали развитию тяжелых форм ВЖК [24].

Вариабельность артериального давления или степень колебаний АД с течением времени лучше отражает показатели гемодинамики, чем только отдельные показатели АД. Вариабельность АД тесно связана с повреждением головного мозга у взрослых, вызванным колебаниями мозгового кровотока [25][26]. В исследовании Jiang et al. у 92 недоношенных с ГВ менее 30 недель и весом при рождении ОНМТ и ЭНМТ определяли показатели вариабельности АД как разницу между максимальным и минимальным значением АД, стандартное отклонение, коэффициент вариации и последовательная вариации и их взаимосвязь с индексом резистентности в передней мозговой артерии (ИР ПМА). Была обнаружена прямая положительная корреляция между вариабельностью АД (наиболее значимым параметром оказалось стандартное отклонение среднее АД) и ИР ПМА при развитии ВЖК, отражающие гемодинамические нарушения и аномальный кровоток в головном мозге. У детей с ВЖК отмечался достоверно более низкий уровень диастолического АД, чем у детей без ВЖК [27]. Таким образом, риск развития ВЖК у недоношенного ребенка обусловлен отклонением от стандартов систолического и диастолического АД: чем больше разница между этими показателями, тем большая нестабильность цифр АД отмечается.

Для оценки периферической перфузии применяют несколько стандартных маркеров: цвет кожи, разница в центральной и периферической температуре, уровень лактата в крови и время наполнения капилляров. Однако большинство этих параметров признано недостаточно надежными для клинических исследований.

Stark et al. сообщили, что разница между лактатом артериальной крови на 1-е сутки жизни и лактатом из артерии пуповины была повышена у новорожденных при внутриутробной инфекции, у которых постнатально диагностировано ВЖК [28[.

К маркерам, рутинно применяемым в отделениях интенсивной терапии, относят перфузионный индекс. Индекс представляет собой соотношение пульсирующего (артериального отдела) и не пульсирующего компонента света (другие ткани: венозная кровь, кость, соединительная ткань), достигающего детектора в мониторе. Низкий индекс указывает на низкую периферическую перфузию и ассоциирован с низким кровотоком в верхней полой вене (ВПВ), который является достоверным предиктором ВЖК у недоношенных детей [29]. Снижение вариабельности и низкие значения перфузионного индекса на 1-е сутки жизни были связаны с неблагоприятными исходами в течение 72 часов после рождения, тяжелыми инвалидизирующими ВЖК и перивентрикулярной лейкомаляцией на 28-е сутки жизни или раньше [30].

Некоторые биомаркеры увеличиваются при церебральной гипоксии/ишемии и коррелируют с ВЖК [31]. Gazzolo et al. сообщили о повышенном уровне белка S100β в крови, который высвобождается из астроцитов под действием ишемии [32]. Концентрация белка S100β уже повышена в первой порции мочи после рождения, и степень повышения S100β коррелировала со степенью ВЖК [33]. У недоношенных детей с ВЖК наблюдалась повышенная концентрация активина А в крови, взятой в первый час жизни [34]. В пуповинной крови у детей ГВ 35–37 недель выявлен повышенный уровень эритропоэтина, хемокинового лиганда 18, креатинфосфокиназы мозгового типа (КФК-ВВ). Эти маркеры могут указывать на повреждение головного мозга, вызванного гипоперфузией и последующей церебральной реперфузией (механизм «гипоперфузия-­реперфузия») при развитии гемодинамической нестабильности [35–37].

Существует несколько ультразвуковых маркеров, ассоциированных с развитием ВЖК у недоношенных новорожденных. Индекс резистентности в передней мозговой артерии определяется с помощью транскраниального допплера.

У недоношенных новорожденных ВЖК развивается вследствие цереброваскулярных гемодинамических изменений и колебаний в мозговом кровотоке. Первоначально церебральный кровоток снижается из-за вазоконстрикции и повышения ИР ПМА, что приводит к инфаркту сосудов герминативного матрикса. Далее происходит вазодилатация и снижение ИР ПМА, сопровождающиеся кровотечением из сосудов герминативного матрикса [38][39]. Baik-­Schneditz et al. установили, что его высокие значения были связаны с низкой оксигенацией тканей головного мозга и ишемией [40]. Найдена взаимосвязь между высоким ИР ПМА на 1-е сутки жизни недоношенного ребенка и развитием ВЖК. Значение ИР ПМА более 0,75 имеет чувствительность 59,2 % при прогнозировании ВЖК. Пациенты с тяжелыми ВЖК имели более высокий его уровень — выше 0,81 [9][27]. Вероятнее всего, у недоношенных детей, не развивших в последующем ВЖК, система ауторегуляции сосудов головного мозга не была затронута, поддерживался стабильный церебральный кровоток, несмотря на колебания АД. Таким образом, повышение индекса резистентности в передней мозговой артерии может быть ранним признаком нарушения системы ауторегуляции сосудов головного мозга, что может косвенно отражать колебания церебрального кровотока [41].

Ультразвуковое исследование с применением допплера при рождении у недоношенных с ЭНМТ показало, что выраженные колебания волны допплера коррелируют с последующим развитием ВЖК [42].

В эру гемодинамического мониторинга и доступности фокусной эхокардиографии можно не только сделать вывод о причинах нестабильности гемодинамики у новорожденных детей, но и провести дифференцированную терапию с целью снижения летальности и уменьшения количества нежелательных исходов и побочных эффектов.

Системный кровоток невозможно измерить достоверно у новорожденных детей при помощи определения сердечного выброса из левого или правого желудочков при функционирующих фетальных коммуникациях: открытый артериальный проток и открытое овальное окно. Предложен маркер системного кровотока — кровоток в верхней полой вене, на который они не влияют [43]. Кровоток в верхней полой вене менее 41 мл/кг/мин является независимым предиктором развития ВЖК у недоношенного ребенка. Следовательно, лечение, направленное на поддержание стабильного нормального кровотока в ВПВ, является перспективным направлением в снижении частоты ВЖК. Osborn et al. сравнивали эффективность добутамина с допамином в повышении кровотока в верхней полой вене и обнаружили, что добутамин снижал количество тяжелых ВЖК у недоношенных детей. Отсроченное пережатие пуповины снижало частоту ВЖК за счет повышения кровотока в ВПВ [44–48].

Поиск нового УЗ-маркера состояния церебрального кровотока у недоношенного ребенка показан в исследовании Schena et al. Артериальный кровоток в верхней половине тела (разница между кровотоком в восходящей аорте и кровотоком в предуктальной части нисходящей аорты) достоверно коррелировал c показателем кровотока в верхней полой вене [49].

В последние годы спектроскопия ближнего инфракрасного диапазона (БИК-спектроскопия) часто используется для исследования перфузии головного мозга у постели больного в режиме реального времени, поскольку можно измерить параметры, связанные с неонатальной церебральной гемодинамикой. БИК-спектроскопия способна измерить оксигенированный гемоглобин, дезоксигенированный гемоглобин и индекс оксигенации тканей. Изменения общего гемоглобина (оксигенированный гемоглобин в совокупности с дезоксигенированным гемоглобином) отражают объем тканевой крови. Утилизация кислорода тканями рассчитывается на основе индекса оксигенации тканей и сатурации, полученной с помощью пульсоксиметрии.

При использовании этого метода у недоношенных и пациентов в критическом состоянии было выявлено нарушение церебральной ауторегуляции [50]. Церебральная перфузия, связанная с артериальной гипотензией, находится в корреляционной связи с развитием ВЖК [51][52].

У недоношенных детей с ГВ менее 28 недель в течение первых 3 суток жизни измеряли церебральную региональную сатурацию (rSO2) и расчетную церебральную утилизацию кислорода (cFOE). Дети с ВЖК имели более низкий уровень rSO2 и более высокий сFOE в течение 12 часов перед развитием ВЖК, в то время как у детей, не имеющих ВЖК, были стабильные показатели церебральной гемодинамики на протяжении всего исследования. Несмотря на то, что эти параметры не отражают непосредственно объем мозгового кровотока, изменения указывают на существование церебральной гипоперфузии перед возникновением ВЖК [53][54].

В первые 72 часа жизни у новорожденных с ВЖК изменение насыщения мозга кислородом отличалось от таковой у здоровых детей [55].

Исследование с использованием непрерывного мониторинга БИК-спектроскопии в течение 4 недель жизни у недоношенных детей с ВЖК любой степени показало более низкое насыщение мозга кислородом, чем у детей без ВЖК. Разница между двумя группами исчезала к 36-й неделе постконцептуального возраста [56].

Совокупность всех методик и маркеров может помочь врачам — анестезиологам-­реаниматологам выявить группу риска детей по развитию ВЖК. Важно не только предсказать ВЖК у недоношенного ребенка, но и предупредить его развитие. Определение нестабильности гемодинамики, фокусной Эхо-­КГ и нарушение ауторегуляции в раннем постанатальном периоде имеют важное значение, поскольку более чем в 90 % случаев ВЖК у недоношенных детей развивается в первые 72 часа жизни [57].

Нестабильность гемодинамики и сердечно-­сосудистой системы, особенно в транзиторный период перехода от внутриутробного к внеутробному кровообращению, является одной из основных причин развития ВЖК [58][59].

Известно, что после рождения у всех детей возрастает постнагрузка (сила, которую необходимо применить миокарду левого желудочка для изгнания крови во время систолы), которая во внутриутробном периоде была низкой благодаря плацентарному кровообращению. У некоторых недоношенных детей ввиду незрелости волокон миокарда наблюдается срыв адаптации к возросшей постнагрузке. В условиях ее повышения незрелый миокард левого желудочка трудно прокачивает кровь, может наблюдаться транзиторное снижение сократимости его миокарда, определяемое с помощью фокусной Эхо-­КГ (ФВ и ФУ по Тейхольц, по Симпсону, скорость циркуляторного сокращения волокон миокарда). Снижение сократимости ЛЖ ведет к снижению сердечного выброса и, как следствие, к снижению системного и церебрального кровотока и развитию гипотензии, вызывая флюктуации кровотока и ВЖК [60]. Инотропный и вазодилатирующий эффект достигают путем назначение низких доз добутамина (2–4 мкг/кг/мин) и эпинефрина (0,01–0,05 мкг/кг/мин) [61].

При врожденной инфекционной патологии также наблюдается гипоперфузия, низкие дозы норэпинефрина (0,05–0,1 мкг/кг/мин) поддерживают системный и церебральный кровоток на должном уровне и снижают колебания в нем [62].

Респираторная терапия у недоношенного ребенка влияет на гемодинамическое состояние. Повышенное внутригрудное давление, вызванное избыточным средним давлением в дыхательных путях при ИВЛ, может нарушать венозный возврат и вызывать застой в левом желудочке и снижение преднагрузки, снижение выброса из него и развитие гипоперфузии. Для достижения оптимального среднего давления в дыхательных путях, поддержания нормального уровня оксигенации (91–95 %) рекомендуется соблюдать стратегию «открытых легких» под контролем УЗИ легких и фокусной ЭхоКГ, стремиться к снижению потребности в дополнительном кислороде (менее 40 %), поддерживать оптимальный газовый состав крови, избегать колебания в парциальном напряжении углекислого газа в крови, которые также могут вести к развитию ВЖК [63][64].

Дифференцированный подход к управлению гемодинамикой у глубоконедоношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии, основан на знаниях ее физиологических функций, фармакокинетики и фармакодинамики сердечно-­сосудистых препаратов. Анамнез и физикальное обследование показывают патогенетические особенности нарушения кровообращения и помогают выбрать тактику лечения. Фокусную ЭхоКГ можно использовать для подтверждения или опровержения предполагаемой причины нестабильности гемодинамики, выбора лекарственной поддержки и мониторинга ответа на терапию в режиме реального времени. Данная тактика направлена на снижение частоты и тяжести ВЖК.

Нефедова Е. М. — разработка концепции, подборка и анализ литературных источников по теме.

Петрова А. С. — подборка и анализ литературных источников по теме.

Захарова Н. И. — формулировка идеи, разработка концепции, подготовка и редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи.

Лаврентьев С. Н. — разработка методологии статьи, подборка и анализ литературных источников по теме.

Кондратьев М. В. — подборка и анализ литературных источников по теме.

Грызунова А. С. — подборка и анализ литературных источников по теме.

Позднякова М. А. — подборка и анализ литературных источников по теме.

Малютина Л. В. — проверка результатов, доработка и редактирование текста.

E. M. Nefedova — concept development, selection and review of relevant literature.

A. S. Petrova — selection and review of relevant literature.

N. I. Zakharova — formulation of the idea, concept development, preparation and editing of the text, approval of the final version of the article.

S. N. Lavrentyev — development of the research methodology, selection and review of relevant literature.

M. V. Kondratyev — selection and review of relevant literature.

A. S. Gryzunova — selection and review of relevant literature.

M. A. Pozdnyakova — selection and review of relevant literature.

L. V. Malyutina — validation of results, finalization and editing of the text.