Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (СМА) — тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии. В 95 % случаев заболевание развивается в результате делеции 7-го экзона гена SMN1 в гомозиготном состоянии, что приводит к дефициту белка выживаемости мотонейронов (SMN). Недостаточность белка SMN вызывает постепенное разрушение мотонейронов передних рогов спинного мозга и, как следствие, приводит к прогрессирующей атрофии скелетной мускулатуры и тяжелым жизнеугрожающим осложнениям со стороны других органов и систем [1].

Единственным подходом к лечению пациентов со спинальной мышечной атрофией до появления препаратов патогенетической терапии была симптоматическая терапия, которая помогала облегчить и частично скорректировать такие симптомы заболевания, как мышечная слабость, деформации суставов и позвоночника, затруднения глотания и дыхания, но не устраняла причины болезни. В качестве симптоматической терапии применялись физиотерапия, механотерапия, ЛФК, респираторная и нутритивная поддержка, ортопедическая помощь, а также методы, направленные на поддержание качества жизни пациентов [2]. В 2016 г. FDA зарегистрировало в США первый в мире препарат патогенетической терапии СМА — нусинерсен [3][4], а в настоящее время для лечения СМА применяется уже 3 препарата патогенетической и генозаместительной терапии. Патогенетические препараты представляют собой модификаторы сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2. Их действие заключается в увеличении экспрессии полноразмерного функционального белка SMN: препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида нусинерсен (путь введения интратекальный) [5–7]; препарат — малая молекула рисдиплам (путь введения пероральный) [8][9]. Оба препарата применяются в течение жизни. Генозаместительная терапия, применяемая однократно в виде препарата онасемноген абепарвовек (вводится внутривенно), представляет собой нереплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки функциональной копии гена (трансгена) SMN1 в ядро мотонейрона без встраивания в ДНК человека [10][11]. Появление и применение препаратов патогенетической и генозаместительной терапии СМА значительно улучшило выживаемость и прогноз пациентов.

Целью настоящей статьи является представление опыта Московской области в изучении эффективности и безопасности воспроизведенного препарата нусинерсен и референтного препарата нусинерсен с демонстрацией клинического случая перевода ребенка со спинальной мышечной атрофией с терапии референтным препаратом нусинерсен на лечение воспроизведенным нусинерсеном.

В 2017 г. нусинерсен зарегистрирован в Европе, а в 2019 г. — в России [12]. В апреле 2024 г. в России зарегистрирован первый в мире воспроизведенный препарат нусинерсен, Лантесенс(r) (АО «Генериум»), в соответствии с регуляторными требованиями Российской Федерации и Евразийского экономического союза [13–16]. Для препарата Лантесенс(r) (МНН нусинерсен) были проведены необходимые сравнительные исследования физико-химических и биологических свойств с референтным препаратом Спинраза(r) (Биоген Нидерландз Б. В., США): молекулярной массы, нуклеотидной последовательности, примесей, осмоляльности, стереоизомерии, вязкости и биологической активности на культуре клеток пациентов со СМА. По результатам выполненных сравнительных исследований была доказана их сопоставимость по критериям, влияющим на качество, безопасность и эффективность, что свидетельствовало о биоэквивалентности препаратов. Представленная программа исследований была признана достаточной и убедительной для оценки эквивалентности in vitro без проведения исследования биоэквивалентности in vivo, что было подтверждено заключением Научного центра экспертизы средств медицинского применения МЗ России. Препарат Лантесенс(r) (МНН нусинерсен, АО «Генериум») признан взаимозаменяемым по отношению к референтному препарату Спинраза(r) (Биоген Нидерландз Б. В., США) [17]. Это позволяет ожидать от воспроизведенного нусинерсена сопоставимой с референтным препаратом эффективности и профиля безопасности.

В Московской области препарат Спинраза получали 17 пациентов. Из них 10 пациентов в течение 2025 г. переведены на отечественный препарат Лантесенс. 2 пациента с 1-м типом СМА, который является наиболее тяжелым (дети с этим типом СМА, не получившие генозаместительную или патогенетическую терапию в первые 1–2 месяца жизни, не в состоянии даже удерживать голову и без дыхательной поддержки живут не более двух лет) [1]. Так как эти два пациента имели возможность начать патогенетическую терапию нусинерсеном еще до начала работы фонда «Круг Добра» по программе раннего доступа, дети сохранили не только способность удерживать голову, но и приобрели новый двигательный навык сидения. 4 пациента из 10, перешедших на отечественный препарат Лантесенс в Московской области, имеют 2‑й тип СМА (без соответствующей терапии дети могут сидеть, но не могут стоять и ходить) [1].

Пациенты Московской области со 2-м типом СМА школьного возраста, которые начали терапию нусинерсеном на фоне достаточно длительно существующего заболевания и выраженной клинической симптоматики, сохранили свои двигательные навыки, их состояние оставалось стабильным несмотря на то, что заболевание является прогрессирующим. А вот дети со 2-м типом СМА младшего возраста, начавшие терапию нусинерсеном достаточно рано, показали хорошие результаты в виде приобретения способности ползать. 3 ребенка из 10, переведенных с референтного нусинерсена на воспроизведенный, были с 3-м типом СМА (дети с данным типом СМА могут ходить, отмечаются особенности походки и сложности при беге, прыжках, подъеме по лестнице, впоследствии навык самостоятельного передвижения может быть утерян без получения патогенетической терапии) [1]. Один из детей с 3-м типом СМА 2012 г. р. к моменту инициации патогенетической терапии уже успел потерять способность ходить самостоятельно. Второй ребенок с 3-м типом СМА был более младшего возраста (2017 г. р.), поэтому на момент начала терапии нусинерсеном он сохранил навык самостоятельного передвижения. Кроме того, в группу из 10 детей, переведенных на Лантесенс, вошел 1 ребенок на досимптоматической стадии заболевания, без каких-либо клинических проявлений СМА. Этот ребенок был первым пациентом со СМА, выявленным в результате неонатального скрининга в Московской области. На фоне патогенетической терапии, начатой в возрасте 2 месяцев, ребенок рос и развивался в соответствии со всеми нормативными показателями. Возраст детей, переведенных с референтного нусинерсена на воспроизведенный, составил от 2 до 17 лет. Количество копий гена SMN2 варьировало у разных пациентов от 2 до 4.

По данным литературы, как правило, отмечается корреляция между количеством копий гена SMN2 и тяжестью симптоматики [18][19], однако не в 100 % случаев, что подтверждают данные наших пациентов: в группе присутствует ребенок со 2-м типом СМА с 4 копиями гена SMN2. Возраст постановки диагноза находился в диапазоне от 0 (ребенок, диагноз которому был установлен в рамках неонатального скрининга) до 3 лет 10 мес. Возраст, в котором дети начали получать патогенетическую терапию, составил от 2 месяцев до 13 лет.

Таким образом, группа пациентов, перешедших на терапию Лантесенсом в Московской области, оказалась гетерогенной по полу, возрасту, количеству копий гена SMN2, возрасту постановки диагноза и возрасту начала патогенетической терапии, что позволяет более объективно оценивать полученные на фоне лечения результаты (таблица).

Процесс перевода пациентов с референтного препарата на воспроизведенный был непростым, в первую очередь, для родителей детей со СМА. Хотя многие отечественные препараты уже зарекомендовали себя как вполне конкурентоспособные [20], в обществе продолжает бытовать мнение о низком качестве отечественной фармацевтической продукции. Напряжение в родительском сообществе к моменту перевода пациентов с одного на другой лекарственный препарат было достаточно высоким. Это оправдано тем, что СМА — тяжелое прогрессирующее заболевание и при неэффективности патогенетической терапии потеря двигательных навыков ребенка неизбежна.

Наиболее опасна следующая ситуация для пациентов с первым типом СМА, для которых неэффективность терапии — это не просто потеря навыков, а быстрое развитие тяжелой дыхательной недостаточности, ведущей к летальному исходу. Но не меньше волновались и родители детей с 3-м типом СМА, сохранившие способность к самостоятельному передвижению, т. к. они опасались утраты детьми этого навыка и инвалидизации. Однако, несмотря на все опасения, как первое, так и последующие введения у всех пациентов прошли хорошо, нежелательных реакций за наблюдательный период отмечено не было. К декабрю 2025 г. все 10 детей получили по 3 поддерживающих дозы препарата Лантенсенс. На фоне смены терапии состояние детей не только оставалось стабильным, но также в ряде случаев отмечена положительная динамика. Приводим в качестве примера клинический случай ребенка со СМА 2-го типа.

Мальчик, 6 лет

Анамнез: ребенок от 1‑й беременности (2-я беременность закончилась гибелью плода на 8 мес.) Роды в срок, самопроизвольные, на 39‑й неделе. Масса тела при рождении — 2950 г, длина — 55 см. Раннее развитие: голову держит с 4-х месяцев, сидит с 6–7 месяцев, встает у опоры с 10–11 месяцев, ходил у опоры в 1 г. 3 мес., затем навык был утерян. Психоречевое развитие по возрасту. В возрасте 4 мес. выставлен диагноз дисплазия тазобедренных суставов. Перенес тяжелую ротавирусную инфекцию в 1 г. 3 мес. После инфекции ребенок перестал ходить вдоль опоры, родители обратили внимание на деформации конечностей. Обращались к неврологу, проходили курсы лечения без эффекта. Проведено молекулярно-генетическое исследование с помощью панели нервно-мышечных заболеваний: выявлены варианты в генах Соl6А1 и MYH7 в гетерозиготном состоянии. ДНК диагностика от 13.02.2023: выявлено 0 копий гена SMN1 и 3 копии гена SMN2.

Психоречевое развитие ребенка соответствует возрастной норме.

Черепные нервы: фасцикуляции языка. В остальном без патологии.

Рефлекторно-двигательная сфера: в положении лежа на животе опирается на предплечья и удерживает голову. При тракции за руки не группируется, голова запрокидывается. Переворачивается со спины на живот и обратно. Садится самостоятельно медленно, сидит с кифозированной спиной и опорой на руки, может сидеть без опоры на руки непродолжительное время. Осанка ослабленная. Диффузная мышечная гипотония. Плечевой пояс провисает. Мышечная сила по шкале MRS снижена в проксимальных отделах рук до 3,0 балла, в кистях и пальцах — 3,5–4 балла. Пронационная тугоподвижность в левом предплечье. В нижних конечностях в проксимальных отделах сгибание бедра при согнутом коленном суставе — 3 балла, приведение бедер 3,5 балла, отведение и разгибание бедер отсутствует. Сгибание в коленных суставах — 3,5 балла, разгибание голени — 3,5 балла. Сгибательные контрактуры в коленных суставах. Стопы и установки голеней вальгусные. Сухожильные рефлексы при осмотре не вызываются.

Координаторные и чувствительные нарушения отсутствуют. Тремор мышц верхних конечностей.

Электронейромиография поверхностная от 23.03.23: с различных групп мышц, включая межреберные, получена низкоамплитудная интерференционная ЭМГ, перемежающаяся с ритмическими гиперсинхронизированными потенциалами преимущественно с дистальных отделов конечностей, что не исключает спинальный характер нарушений. Исследование потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) затруднено.

На основании жалоб, анамнеза (прогрессирующая мышечная слабость, потеря двигательных навыков), психоневрологического статуса (снижение мышечной силы и объема движений в конечностях, отсутствие сухожильных рефлексов, фасцикуляции языка, мышечная гипотония), молекулярно-генетического обследования и данных ЭМГ выставлен диагноз:

Диагноз основной клинический: G12.1 Спинальная мышечная атрофия, 2‑й тип, тяжелая степень двигательных нарушений.

Назначена патогенетическая терапия препаратом нусинерсен (спинраза)

Лечение: в 4 года ребенку начата патогенетическая терапия референтным препаратом нусинерсен. Получил 4 нагрузочных и 3 поддерживающих дозы препарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению [6]. Далее, в возрасте 5,5 года ребенку была продолжена терапия воспроизведенным препаратом нусинерсен, Лантесенс(r). В настоящее время ребенок получил 3 поддерживающих дозы воспроизведенным нусинерсеном российского производства. Введение как референтного, так и воспроизведенного препаратов нусинерсена переносилось удовлетворительно, нежелательных явлений не зарегистрировано.

При тракции за руки ребенок начал группироваться, голова при этом не запрокидывается. Садится самостоятельно, сидит устойчиво, не используя опору на руки. Встает на четвереньки и ползает реципрокно. Мышечная сила по шкале MRS наросла в проксимальных отделах рук до 4,0 балла, в мышцах, приводящих бедра, — до 4 баллов, появились попытки отведения и разгибания бедер до 1 балла, в сгибателях коленных суставов мышечная сила увеличилась до 4 баллов.

Оценка по шкале HFMSE (Хаммерсмит) составила 32 балла, по шкале RULM — 22 балла.

У ребенка появились новые двигательные навыки: встает самостоятельно на «высокие колени» без опоры, поставленный, стоит у опоры непродолжительное время. При осмотре впервые были вызваны сухожильные рефлексы с рук.

Оценка по шкале HFMSE (Хаммерсмит) составила 38 баллов (+6 баллов за 4 месяца) и по шкале RULM — 24 балла (+2 балла за 4 месяца).

Таким образом, на фоне терапии препаратом Лантесенс(r) у ребенка не только не выявлено никаких нежелательных реакций, но и отмечена положительная динамика как в виде появления сухожильных рефлексов с рук и новых моторных навыков — научился вставать на «высокие колени» без использования опоры, так и в виде клинически значимого увеличения количества набранных баллов при оценке по двигательным шкалам.

Данный клинический случай демонстрирует положительную динамику состояния ребенка на фоне комплексной реабилитации и патогенетической терапии нусинерсеном. При продолжении патогенетической терапии воспроизведенным нусинерсеном российского производства отмечается дальнейшее улучшение двигательного развития пациента. Нежелательные реакции отмечены не были, препарат хорошо переносился, что свидетельствует о сопоставимом профиле безопасности с референтным препаратом. Необходимо дальнейшее проспективное наблюдение данной когорты пациентов для оценки не только эффективности лечения с использованием функциональных двигательных шкал, но и безопасности патогенетической терапии.

А. А. Смирнова, М. А. Шведова — обследование и ведение пациентов, написание текста, утверждение окончательного варианта статьи.

A. A. Smirnova, M. A. Shvedova — patient examination and management, manuscript writing, approval of the final version of the article.