Синдром Ретта (RTT, СР, MIM #312750) — тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, приводящее к нарушению развития нервной системы, возникает преимущественно у девочек и является одной из наиболее частых генетических причин умственной отсталости тяжелой степени у лиц женского пола. Заболевание названо в честь своего первооткрывателя — австрийского педиатра Андреаса Ретта, который в 1966 г. описал у 22 девочек синдром с прогрессирующей потерей ранее приобретенных психомоторных навыков. А. Ретт ошибочно связал клиническую картину с гипераммониемией, что не подтвердилось последующими исследованиями. В 1983 г. шведский невролог Бенгт Хагберг и соавт. представили систематическое описание синдрома Ретта на английском языке на основе анализа 35 случаев. В 1984 г. была основана Международная ассоциация синдрома Ретта (International Rett Syndrome Association, IRSA), положившая начало глобальному регистру пациентов и координации исследований [1–4].

Распространенность заболевания составляет 1:10 000 — 1:15 000 среди живых новорожденных лиц женского пола. Решающий прорыв в понимании патогенеза синдрома Ретта произошел в 1999 г., когда команда исследователей под руководством доктора Рут Эймир (Ruthie E. Amir) из лаборатории профессора Худы Зогби (Huda Y. Zoghbi) в Медицинском колледже Бэйлора (Хьюстон, Техас, США) идентифицировала причину заболевания — de novo мутации с потерей функции в гене MECP2, расположенном на длинном плече X-хромосомы (Xq28; chrX:154021573–154097717 (GRCh38/hg38)) и кодирующем метил-CpG-связывающий белок 2 (MeCP2). Более чем в 96 % случаев у девочек идентифицируются патогенные варианты с потерей функции (loss-of-function) в гене MECP2. Примечательно, что более двух третей всех генетически подтвержденных случаев (до 70 %) обусловлено восемью наиболее частыми вариантами, так называемыми горячими точками: R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C [5][6].

В 2010 г. консорциумом экспертов при поддержке Международного фонда синдрома Ретта приняты диагностические критерии заболевания, которые используются и в настоящее время. Согласно этим критериям для диагностики типичного варианта синдрома Ретта при наличии регресса нервно-психического развития в первые 6–18 месяцев жизни достаточно четырех обязательных диагностических критериев: 1) частичной или полной утраты приобретенных целенаправленных движений рук; 2) частичной или полной утраты приобретенных навыков экспрессивной речи; 3) аномалии походки: нарушенной походки (диспраксия) или отсутствия способности ходить; 4) стереотипных движений рук, таких как сжатие/сдавливание, хлопки/постукивание, сосание пальцев, «моющие» движения/автоматическое трение рук, и двух критериев исключения: 1) повреждения головного мозга в результате травмы (в пери- или постнатальном периоде), нейрометаболических болезней или тяжелой инфекции, которые обусловливают формирование неврологических проблем; 2) нарушения психомоторного развития в первые 6 месяцев жизни [7].

На протяжении десятилетий стратегия ведения пациентов с синдромом Ретта (СР) была ограничена паллиативной поддержкой в рамках мультидисциплинарного подхода и сосредоточена на коррекции наиболее тяжелых, угрожающих качеству жизни проявлений: 1) эпилептические приступы (70–90 % пациенток) — вальпроевая кислота, леветирацетам; 2) тревожность и нарушения цикла сон — бодрствование (до 80 %) — бензодиазепины (клоназепам, лоразепам); 3) гастроэнтерологические расстройства (гастроэзофагеальный рефлюкс, запоры; до 80 %) — ингибиторы протонной помпы, прокинетики, слабительные средства; 4) прогрессирующие костно-мышечные осложнения (остеопороз, сколиоз; 60–85 %) — бисфосфонаты, витамин D; 5) двигательные и ортопедические нарушения — лечебная физкультура, нейроразвивающая терапия (Войта-терапия), ортезирование. Несмотря на клиническую значимость, указанные подходы не влияли на патогенетические механизмы заболевания, не замедляли прогрессирование неврологических проявлений (апраксии, стереотипий, когнитивного дефицита) и, как следствие, не могли модифицировать течение СР, что создавало устойчивую неудовлетворенную потребность в патогенетической терапии (disease-modifying therapy) [8].

Цель настоящего обзора — проанализировать современные тенденции зарубежной практики разработки и регистрации лекарственных средств для лечения СР, а также представить неврологам, медицинским генетикам, психиатрам и педиатрам информацию о существующих и находящихся на стадии клинических исследований патогенетических препаратах, формирующих новую парадигму ведения пациентов с синдромом Ретта.

Поиск литературы проводили посредством универсальных поисковых систем (Google, Yandex) в сети Интернет в реестрах клинических исследований ClinicalTrials.gov, EU Clinical Trials Register и специализированных отечественных и международных базах данных: eLIBRARY.RU, Pubmed/MEDLINE (через NCBI), Wiley Online Library. На официальном сайте FDA осуществлялся поиск информации, касающейся выдачи регистрационных удостоверений новым лекарственным препаратам. Также были использованы официальные сайты ведущих рецензируемых медицинских журналов: JAMA Network, The BMJ, Neurology Journals, Annals of Neurology, The Lancet, Nature и издательских домов Springer Nature, Elsevier. Дополнительно анализировались пресс-релизы и разделы разработок фармацевтических и биотехнологических компаний, упомянутых в обзоре. Поиск осуществляли по публикациям за период с 1 января 2000 г. по 31 января 2026 г. Список ключевых слов включал (но не ограничивался): «синдром Ретта», «Rett syndrome», «MECP2», «new drug approval», «trofinetide», «gene therapy», «small molecules». Критериями исключения являлись более ранние публикации, язык основного текста, отличный от английского; отозванные статьи и статьи, напрямую не затрагивающие тему обзора. После проверки были признаны подходящими для включения в обзор 33 источника.

Трофинетид (Daybue(tm)) — синтетический аналог N-концевого трипептида глицин-пролин-глутамат (GPE), образующегося в головном мозге из инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) [9].

Препарат разработан компанией ACADIA Pharmaceuticals Inc. (США) и 17 марта 2023 г. одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, США (Food & Drug Administration / FDA, USA) для лечения синдрома Ретта в возрасте от 2 лет и старше [10][11]. Одобрение основано на данных многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого параллельного клинического исследования III фазы LAVENDER (NCT04181723) с участием 187 девочек в возрасте от 5 до 20 лет с клинически и молекулярно-генетически (наличием патогенного варианта в гене MECP2) подтвержденным диагнозом синдром Ретта (n = 93 трофинетид, n = 94 плацебо). Статистически значимые различия по обеим первичным конечным точкам были достигнуты к 12‑й неделе в пользу трофинетида: по опроснику оценки нарушений поведения при синдроме Ретта (The Rett Syndrome Behaviour Questionnaire, RSBQ) средняя разница скорректированных изменений от исходного уровня составила –3,2 балла (95 % ДИ: от –5,7 до –0,6; p = 0,018); по шкале общего клинического улучшения (Clinical Global Impression-Improvement, CGI–I) средняя разница составила –0,3 балла (95 % ДИ: от –0,5 до –0,1; p = 0,003). К 12‑й неделе 38,4 % пациенток, которые использовали трофинетид, достигли улучшения по CGI–I («much improved» / «minimally improved») против 15,4 % на плацебо (p = 0,003). Наиболее частой нежелательной реакцией была диарея (у 80,6 % пациентов), преимущественно легкой или умеренной степени тяжести (96 % случаев), контролируемая лоперамидом и диетой с повышенным содержанием клетчатки [12–15].

99 % участниц, завершивших исследование LAVENDER, перешли в открытые расширенные исследования III фазы LILAC-1 и LILAC-2. Общая продолжительность наблюдения в исследованиях III фазы составила 3 года 8 месяцев. Профиль безопасности в течение всего периода наблюдения в исследованиях LILAC-1 (NCT04279314) и LILAC-2 (NCT04776746) оставался стабильно благоприятным и подтвердил хорошую переносимость трофинетида при длительном применении. В исследованиях LILAC-1 и LILAC-2 отмечалось дальнейшее снижение балла по опроснику RSBQ (ниже = лучше): 1) LAVENDER трофинетид > LILAC-1: –7,3 ± 10,7 (40 нед.); > LILAC-2: –9,8 ± 11,2 (104 нед.); 2) LAVENDER плацебо > LILAC-1: –7,0 ± 10,7 (40 нед.); > LILAC-2: –13,8 ± 12,0 (104 нед.) К 52‑й неделе улучшение по шкале врачебной оценки CGI–I отмечали 75 % пациентов, к 64‑й неделе — 95 %. У пациентов в возрасте от 5 до 20 лет, получавших трофинетид, в исследованиях III фазы отмечалась следующая положительная динамика по результатам опросника родителей и лиц, ухаживающих за пациентами: улучшение взаимодействия с окружающими — 46,2 %, улучшение самостоятельного манипулирования руками и навыков самообслуживания — 42,3 %, появление новых слов в лексиконе и возможности произносить звуки — 42,3 %, улучшение зрительного контакта — 30,8 %, а также улучшение концентрации внимания, нормализация психоэмоционального фона — 26,9 % [16–20].

В открытом исследовании DAFFODIL II/III фазы проводилась оценка безопасности и переносимости трофинетида у 15 девочек в возрасте от 2 до 4 лет с массой тела от 9 до 20 кг в течение 78 недель. Профиль безопасности был сопоставим с данными исследований III фазы (LAVENDER, LILAC-1, LILAC-2), основной нежелательной реакцией в 80 % оставалась контролируемая диарея легкой или умеренной степени тяжести. Улучшение по шкале CGI–I составило от 3,5 (SD = 0,66) на 2‑й неделе до 2,2 (SD = 0.67) к 78‑й неделе. К 52‑й неделе улучшение по шкале CGI–I отмечали 100 % пациентов, улучшение сохранялось к 78‑й неделе. У пациентов в возрастной группе от 2 до 4 лет отмечалась следующая положительная динамика: появление новых слов в лексиконе — 71,4 %, улучшение самостоятельного манипулирования руками и навыков самообслуживания — 57,1 %, навыков мелкой моторики — 28,6 %, улучшение баланса и развитие больших моторных навыков — 42,9 %, улучшение зрительного контакта — 57,1 %, а также улучшение концентрации внимания, понимания происходящего вокруг, скорости реакции улучшение взаимодействия с окружающими, нормализация психоэмоционального фона — в 28,6 % [20–22].

Поиск этиопатогенетических методов лечения синдрома Ретта сформировал обширный портфель фармакологических препаратов на различных стадиях разработки. Однако фундаментальной проблемой остается низкая предсказательная ценность доклинических моделей: терапевтические эффекты, воспроизводимые на животных, часто не подтверждаются на этапе клинических исследований. В таблице систематизированы малые молекулы и препараты генной терапии, информация о которых представлена в реестрах клинических исследований ClinicalTrials.gov и EU Clinical Trials Register на дату 31.01.2026 г. [23–31].

Проведенный анализ демонстрирует, что за последние два десятилетия исследования синдрома Ретта прошли путь от открытия каузативной роли гена MECP2 до стадии активной разработки терапевтических подходов, направленных на коррекцию ключевых звеньев патогенеза.

Трофинетид — первый и на сегодня единственный лекарственный препарат для терапии синдрома Ретта у детей с 2 лет и взрослых, одобренный FDA [10][11]. Неоспоримым фактом является высокий терапевтический потенциал препаратов генной терапии, принципиально нацеленных на причину заболевания — патогенные варианты в гене MECP2. В то же время этот энтузиазм требует взвешенности ввиду необходимости оценки долгосрочной безопасности, оптимизации дозировок и протоколов введения, а также преодоления сохраняющихся регуляторных и экономических барьеров, что подчеркивает важность продолжения строгих научных исследований и поэтапного внедрения.

Дальнейшее развитие помощи пациентам с синдромом Ретта будет определяться эффективностью взаимодействия двух направлений: применения имеющегося патогенетического препарата (трофинетида) и параллельной подготовки условий для будущего внедрения генно-терапевтических методов. Это требует развития соответствующих диагностических, мониторинговых и организационных протоколов, включая внедрение NGS-секвенирования гена MECP2, стандартизацию применения валидированных шкал для объективной оценки динамики в рутинной практике, создание национального регистра пациентов и разработку клинических и методических рекомендаций по ведению пациентов с синдромом Ретта.