Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, приводящее к накоплению фенилаланина (ФА) и его токсических метаболитов [1][2]. Благодаря массовому обследованию новорожденных детей на ФКУ (неонатальный скрининг) известна распространенность этого заболевания в России, которая составляет в среднем 1:7000 новорожденных [3][4]. Кроме неонатального скрининга важную роль в диагностике ФКУ имеет молекулярно-генетическое исследование, в частности поиск мутаций в гене PAH, на долю которых приходится 98 % всех случаев ГФА. При этом генетический ландшафт ФКУ характеризуется высокой гетерогенностью мутаций в гене РАН, в части случаев выявляются «мягкие» генотипы, обусловливающие развитие доброкачественных форм ГФА [5–7]. При отсутствии своевременной диагностики в первые недели жизни дети с ФКУ кажутся здоровыми, в возрасте 2–6 месяцев появляются клинические симптомы: вялость, отсутствие/потеря интереса к окружающему, иногда наоборот, повышенная раздражительность, беспокойство, гипертонус мышц, гиперрефлексия, экзематозная сыпь, отмечается «мышиный запах» пота и мочи, который связан с выделением фенилацетата, фенилпирувата. Во втором полугодии жизни у детей, продолжающих получать ФА с пищей, наблюдается регресс в моторном и психоречевом развитии, далее на первый план выходят тяжелые и необратимые неврологические нарушения и поведенческие реакции. К фенотипическим особенностям нелеченых пациентов относят светлые волосы, кожу, голубые глаза, что связано с недостаточностью меланина, а также отставание в физическом развитии [5]. Таким образом, основная цель лечения — поддержание концентрации ФА крови менее 360 мкмоль/л, что обеспечивает как нормальное развитие в нейрокогнитивной сфере, так и соответствие физического развития возрастным нормам [8]. Исследования доказывают, что диета с ограничением ФА, назначенная уже в неонатальном периоде, позволяет минимизировать риск развития тяжелых неврологических и психических нарушений [9]. При отсутствии диетических ограничений нейрокогнитивные нарушения вследствие токсического действия накапливаемого ФА сохраняются на протяжении всей последующей жизни [10]. Поэтому всем пациентам с ФКУ рекомендуется начинать диетотерапию с ограничением в рационе ФА как можно раньше после постановки диагноза (оптимально до 3 недель жизни) [11]. Несмотря на то что с возрастом у части пациентов с ФКУ возможно формирование толерантности к ФА, обоснованным является назначение гипофенилаланиновой диеты пожизненно [5]. Диетотерапия подразумевает назначение низкобелковой диеты, исключающей богатые ФА продукты из рациона, и специализированных аминокислотных смесей, в том числе для питания детей первого года жизни. Специализированные лечебные аминокислотные смеси в качестве основного компонента диетотерапии для пациентов с ФКУ доказали свою безопасность и эффективность [12][13]. Кроме диетотерапии в качестве патогенетической терапии в настоящее время применяется синтетический аналог кофактора фенилаланингидроксилазы ВН4, что позволяет снижать и эффективно контролировать уровень ФА в крови пациентов [14]. Своевременное выявление заболевания и раннее начало диетотерапии детям с ФКУ обеспечивается обязательным проведением неонатального скрининга на ФКУ, реализуемого в нашей стране с 1993 г. Несмотря на внедрение неонатального скрининга и наличие доказательных подходов к диагностике и лечению ФКУ, все еще встречаются отдельные случаи позднего выявления заболевания у детей, что значительно ухудшает его прогнозы, поскольку в этих случаях дети продолжают с пищей получать стандартные дозы белка, в том числе ФА [2][11][15].

В данной статье представлены результаты анализа длительного (15-летнего) наблюдения пациента с классической формой ФКУ, выявленной только на втором году жизни, с оценкой динамики клинического состояния, лабораторных данных и эффективности диетотерапии.

Исследование представляет собой анализ ретроспективных данных истории болезни пациента мужского пола с рождения до 17 лет. Изучена медицинская документация: амбулаторная карта ребенка, заключения врачей-специалистов (генетика, невролога, детского эндокринолога, гастроэнтеролога, психиатра, логопеда, ЛОР-врача, педиатра), выписки из ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», результаты лабораторных, генетических и инструментальных исследований. От законного представителя пациента было получено информированное согласие на публикацию клинического случая (включая медицинские данные).

Ребенок родился от 2‑й физиологически протекавшей беременности, 1-х срочных оперативных родов, с весом 3500 г, ростом 53 см и оценкой по шкале Апгар 8–8 баллов. Несмотря на удовлетворительные показатели при рождении, уже в первые часы жизни состояние новорожденного оценивалось как осложненное вследствие перинатальной гипоксии и дыхательных нарушений, поэтому ребенок был переведен из родового отделения в отделение патологии новорожденных в ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова». По результатам обследования ребенку был установлен комплекс ранних неонатальных диагнозов: Церебральная ишемия (гипоксически-ишемическое поражение ЦНС). Ателектатическая пневмония. Тимомегалия II–III степени. Гипотиреоз (под вопросом/транзиторный). Функциональное нарушение пищеварения, ферментопатия неуточненная. Кроме симптомов поражения ЦНС и респираторных нарушений отмечалась диарея, развитие которой связывали либо с реакцией на стартовые искусственные смеси, либо с последствиями антибактериальной терапии. Гастроинтестинальные симптомы удалось купировать переводом на высокогидролизованную смесь. После проведенного лечения состояние ребенка стабилизировалось, и ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой под наблюдение амбулаторной педиатрической службы.

На фоне компенсации соматических проявлений в первые месяцы жизни сохранялись неврологические симптомы, соответствующие перинатальному поражению ЦНС: сниженная активность, слабая выраженность ориентировочных реакций, мышечная гипотония.

Со слов родителей ребенка, неонатальный скрининг на ФКУ был проведен в послеродовом периоде в стандартные сроки. Однако документального подтверждения проведения скрининга и его результатов родители не получали, сведения о результатах обследования им не сообщались, а соответствующие данные в доступной медицинской документации отсутствуют.

При дальнейшем наблюдении в амбулаторных условиях отмечалось нарастающее отставание в психомоторном развитии: задержка формирования двигательных навыков, отсутствие самостоятельной ходьбы до двух лет, задержка речевого развития, снижение познавательной активности и внимания.

Таким образом, сложный перинатальный и неонатальный анамнез, включающий гипоксию, ишемическое поражение, инфекционные осложнения и энтеропатический синдром, изначально рассматривался как основная причина задержки развития. Однако стойкий и прогрессирующий характер нарушений стал основанием для дальнейшего обследования.

На втором году жизни в связи с выраженной задержкой психоречевого развития ребенок направлен к генетику. При дополнительном обследовании обнаружено значительное повышение уровня ФА, подтвержден диагноз: ФКУ, классическая форма. В тот же момент было диагностировано носительство дефектной версии гена обоих родителей. Назначена низкобелковая диета и специализированные лечебные смеси. В 2011 году мальчику присвоен статус «ребенок-инвалид». Кроме того, в 2025 г. было проведено генетическое исследование, подтверждающее диагноз. Для уточнения мутаций проведен ДНК-анализ мутаций в гене РАН (25 шт.) в ФГБНУ «МГНЦ», обнаружен патогенный вариант IVS4 — 5G>T в гетерозиготном состоянии. Таким образом, диагноз «фенилкетонурия» подтвержден молекулярно-генетическим методом.

После постановки диагноза пациенту была назначена диетотерапия, установлено диспансерное наблюдение, включающее регулярные врачебные осмотры с оценкой физического и нервно-психического развития, а также оценку уровня ФА в крови. В таблице представлена динамика уровня ФА в сыворотке крови в зависимости от соблюдения диеты, наличия интеркуррентных заболеваний и возрастных особенностей обмена веществ. Колебания уровня ФА в период 2010–2013 гг. согласуются с патогенетическими механизмами: усиление катаболических процессов при инфекциях и нарушение диеты приводят к поднятию уровня ФА.

В начальный период наблюдения отмечались значительные превышения референсных значений, что сопровождалось клиническими проявлениями в виде задержки психоречевого и психомоторного развития. На фоне корректировки питания и перехода на специализированные низкобелковые смеси наблюдалась тенденция к снижению концентрации ФА, однако отдельные пики сохраняются, что характерно для пациентов с ФКУ при нарушениях режима питания или эпизодах ОРВИ.

В период дошкольного возраста у ребенка фиксировались колебания ФА, которые требовали коррекции диеты. Клинически сохранялась задержка психоречевого развития, осуществлялось наблюдение невролога и психиатра, проводились курсы лечения ноотропными препаратами. В 2013–2014 гг. проводились плановые госпитализации в ГБУЗ «Областная психиатрическая больница им. К. Р. Евграфова» г. Пензы с диагнозом: задержка психического развития сложного генеза (ФКУ + резидуально-органическое поражение). Общее недоразвитие речи 3-го уровня. За период 2014–2017 гг. данные лабораторных исследований уровня ФА в крови не представлены в связи с отсутствием результатов в медицинской документации. Однако известно, что при поступлении в 1‑й класс отмечалась умеренная задержка когнитивного развития и трудности в школьной адаптации. Продолжалось диспансерное наблюдение психиатра и невролога, ребенок проходил стационарные обследования в психиатрической клинике.

Начиная с 2018 года и в последующие годы концентрация ФА демонстрирует умеренную вариабельность, оставаясь преимущественно в пределах допустимых значений для классической формы ФКУ. Рисунок 2 иллюстрирует динамику уровня ФА в крови пациента в период с 2018 г. по настоящее время, что позволяет оценить долгосрочную эффективность диетотерапии, а также подчеркивает необходимость постоянного мониторинга уровня ФА с целью профилактики когнитивных нарушений и поддержания метаболического баланса. Это отражает возможность стабилизации метаболического контроля при регулярном динамическом наблюдении и подборе адекватной нутритивной коррекции. В 2021 г. у ребенка был выявлен и подтвержден генетическим исследованием синдром Жильбера (мутация гена UGT1 — 7ТА/7ТА), что не повлияло на клинико-лабораторное течение основного заболевания, однако требовало дифференцированной интерпретации биохимических показателей. Пациент также наблюдался детским эндокринологом с диагнозом «Субклинический гипотиреоз». Общая положительная динамика подросткового периода демонстрирует, что длительное соблюдение диеты способно частично компенсировать последствия ранней декомпенсации.

Важно подчеркнуть, что эпизоды повышения ФА в крови в этот период, как правило, были связаны с нарушением диеты. С возрастом, особенно после 14–15 лет, пациент неоднократно демонстрировал эпизоды отказа от лечебного питания (ПАМ-2, Nutri-3 Concentrated, PKU Nutri 3), что закономерно приводило к подъемам ФА до критических значений. Врачи-генетики ежегодно фиксировали ухудшение приверженности диете и необходимость регулярного контроля ФА 1–2 раза в месяц.

В настоящее время состояние пациента стабильное, он адаптирован, занимается спортом и музыкой, продолжает соблюдать гипофенилаланиновую диету с удовлетворительным уровнем комплаентности.

Данные физикального исследования: при осмотре состояние пациента удовлетворительное. Телосложение астеническое. Масса тела — 62 кг, рост — 183 см, индекс массы тела (ИМТ) составляет 18,5 кг/м², что соответствует нижней границе нормального диапазона. Кожные покровы чистые, бледно-розовые, высыпаний нет. Видимые слизистые оболочки без патологических изменений. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Сердечно-сосудистая система: область сердца без видимой деформации. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Тоны сердца приглушенные, ритмичные; шумы не выслушиваются. Частота сердечных сокращений — 72 уд/мин., артериальное давление — 110/70 мм рт. ст. Дыхательная система: грудная клетка астенической формы, симметрична, обе половины участвуют в акте дыхания равномерно. При перкуссии определяется нормальный легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов не выявлено. Частота дыхательных движений — 16/мин. Органы пищеварения: живот округлой формы, не вздут, при пальпации безболезненный. Печень пальпируется по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный. Мочевыделительная система: поясничная область без особенностей, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеки отсутствуют.

Психический статус: Контакту доступен. Активная речь в виде простых неразвернутых фраз. Словарный запас невысок. Сообщает простые анамнестические сведения (ФИО, возраст, домашний адрес, состав семьи). Временные представления в стадии формирования, время по часам не определяет. Знает основные цвета и оттенки, простые геометрические фигуры. Обобщает в простых случаях. 4‑й лишний исключает в простых случаях, мотивирует свой выбор. Сравнение проводит по ситуативным признакам. Пересказ по сюжетным картинкам неточный, скрытый смысл не определяет. Элементарным навыкам самообслуживания владеет, опрятен. Сон и аппетит не нарушены.

Неврологический статус: Зрачки D=S, реакция на свет живая, конвергенция достаточная. Сухожильные рефлексы умеренные, равномерные. Патологических рефлексов нет.

Таким образом, в настоящее время выраженных отклонений со стороны соматического здоровья не выявлено, но ожидаемо наблюдаются стойкие нейро-когнитивные и речевые нарушения, требующие наблюдения психиатра.

Представленный клинический случай демонстрирует последствия позднего выявления ФКУ и подтверждает, что несвоевременное получение и интерпретация результатов неонатального скрининга привели к поздней диагностике ФКУ с формированием стойких психоречевых и нейрокогнитивных нарушений у пациента. В первые два года жизни ребенок находился в состоянии хронической ГФА, что вызвало задержку психомоторного развития и стойкие нарушения психоречевого и когнитивного развития, однако практически не затронуло соматическое здоровье пациента. В литературе описаны случаи, когда дети с ФКУ аналогично представленному находились в состоянии хронической ГФА вследствие поздней диагностики [15] или отказа родителей от диетотерапии [16]. В отличие от нашего пациента в этих случаях у детей отмечалась выраженная органическая патология нервной системы: спастические тетрапарезы, симптоматическая фокальная эпилепсия, а также МР-картина очагов глиоза и лейкопатии. Последние, согласно данным литературы, являются характерными нейровизуализационным признаками ФКУ и могут отражать длительность и выраженность ГФА. Необходимо учитывать возможное наличие «независимых от заболевания детерминант» [17], которые могут приводить к более благоприятным исходам даже при поздних диагностике и диетотерапии. Учитывая вышесказанное, с одной стороны, степень выраженности нарушений у нашего пациента могла бы быть еще тяжелее, с другой стороны, отсутствие полной компенсации даже на фоне диеты может быть также связано с неучтенными факторами индивидуальной уязвимости. Не исключено, что и у нашего пациента имеются характерные для ФКУ морфологические изменения в головном мозге, однако МР-исследования не выполнялись. Отсутствие данных магнитно-резонансной томографии головного мозга не позволило оценить степень выраженности возможных изменений белого вещества и их корреляцию с уровнем ФА и является ограничением описанного нами клинического наблюдения.

Анализ динамики ФА с 2018 г. по 2025 г. выявил следующие закономерности.

Таким образом, проведенный анализ позволил прийти к следующим выводам.

А. П. Кирюткина — анализ и обзор современной литературы, написание и редактирование статьи.

А. Ф. Ганайем — анализ медицинской документации, написание статьи.

A. Р. Kiryutkina — literature review and analysis, manuscript writing.

Ala’M. F. Ghanayem — medical documentation analysis, manuscript writing.