Муковисцидоз (МВ) (OMIM 219700) — одно из самых распространенных в мире аутосомно-рецессивных моногенных заболеваний, обусловленное патогенными вариантами в гене CFTR (OMIM 602421), кодирующем трансмембранный регулятор проводимости.

Поражение поджелудочной железы является одним из ключевых и ранних проявлений МВ. У 85–90 % пациентов развивается экзокринная панкреатическая недостаточность, манифестирующая уже на первом году жизни [1].

При сохранной или частично сохранной экзокринной функции поджелудочной железы (так называемый панкреатический сохранный фенотип (от англ. Pancreatic Sufficient)), ассоциирован с «мягкими» патогенными вариантами гена CFTR. Именно в этой группе риск развития рецидивирующих хронических панкреатитов наиболее высок [2][3].

В связи с тем, что в отечественной литературе данных о рецидивирующем и хроническом панкреатите на фоне МВ недостаточно, представленный клинический случай наглядно демонстрирует выраженную положительную динамику в виде прекращения рецидивов панкреатита на фоне терапии CFTR-модуляторов.

Девочка 6 лет, диагноз: Муковисцидоз, преимущественно легочная форма. ДН 0. Хронический обструктивный бронхит. Рецидивирующий панкреатит. Генотип: F508del/3849+10kbC>T.

Микробиологический диагноз: Хронический высев S. aureus. Хронический высев P. aeruginosa (2021–2025 гг.), эрадикация.

Наблюдается в отделении муковисцидоза ГБУЗ Московской области «НИКИ детства Минздрава Московской области» с 2021 г.

Из анамнеза известно, что в возрасте одного месяца госпитализирована в инфекционный диспансер по поводу пневмонии, осложненной ателектазом. Девочка с положительным неонатальным скринингом на МВ: в возрасте 2 недель (исследование проведено с нарушением сроков) иммунореактивный трипсиноген 98 нг/мл. В возрасте 1,5 месяцев впервые проведена потовая проба, проводимость пота на аппарате «Нанодакт» составила 45 ммоль/л (норма до 50 ммоль/л), результат отрицательный. Далее сохранялись жалобы на частые обструктивные бронхиты и постоянный кашель вне периодов обострения.

Повторно потовая проба на аппарате «Нанодакт» проведена в возрасте 2 лет в НИКИ детства, результат 74 ммоль/л — показатели в «пограничной зоне». Проведен поиск 30 частых патогенных вариантов в гене CFTR в ФГБНУ «МГНЦ», выявлены два частых патогенных варианта в компаунд-гетерозиготном состоянии: NM_000492.4: c.1522_1524del (p.F508del) и 3849+10kbC>T (NC_000007.14: g.117639961C>T). Таким образом, в возрасте 2,5 года установлен диагноз МВ. С момента установления диагноза получает базисную терапию — ингаляции гипертонического раствора NaCl, ингаляции дорназы альфа, жирорастворимые витамины. В связи с высевом из дыхательных путей P. aeruginosa получала ингаляции колистиметата натрия с 4 лет.

С трех лет девочка отмечала периодические боли в животе. В биохимическом анализе крови в 3 года впервые выявлено повышение показателей в крови альфа-амилазы 483 Ед/л (при норме 25–125 Ед/л), панкреатической амилазы 376 Ед/л (при норме 4–31 Ед/л), лактатдегидрогеназы 722 Ед/л (при норме менее 314 Ед/л).

По результатам ультразвукового исследования органов брюшной полости (УЗИ ОБП) в возрасте 3 лет определялись признаки диффузных изменений паренхимы поджелудочной железы, реактивной гиперплазии единичных лимфатических узлов. Выставлен диагноз рецидивирующий панкреатит, ежегодно отмечались обострения с повышением уровней амилазы (до 7 раз выше нормы) и липазы (до 29 раз выше нормы) крови. Обострения сопровождались болями в животе. Соблюдала диету (с повышенным содержанием белка, уменьшением углеводов, в частности сахара, с резким ограничением экстрактивных веществ, пуринов, тугоплавких жиров, холестерина, эфирных масел, грубой клетчатки, исключением жареных, очень холодных и горячих блюд), был назначен панкреатин в мини-микросферах по 10 000 ЕД до 3 раз в день, который девочка принимает до настоящего времени. При обострении получала спазмолитики, эзомепразол, при необходимости инфузионную терапию с положительной динамикой.

При осмотре в возрасте 5 лет физическое развитие среднее гармоничное: Вес 25 кг, рост 123 см, ИМТ 16,5 (77‑й перцентиль, 0,74 z-score). Состояние по заболеванию средней тяжести, самочувствие не страдает. Правильного телосложения, достаточного питания. Кожа физиологической окраски, чистая. Носовое дыхание не затруднено. Частота дыханий — 24 в минуту. При аускультации дыхание везикулярное, проводится симметрично с обеих сторон, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Частота сердечных сокращений — 92 в мин. Живот мягкий, болезненный при пальпации в зоне Шоффара, точках Дежардена и Мейо — Робсона. Нижний край печени пальпируется у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул 1 раз в день, по Бристольской шкале тип 3. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

В копрограмме единичные мышечные волокна, нейтральный жир не определялся. Панкреатическая эластаза-1 кала — более 500 мкг/г.

При УЗИ ОБП в диффузные изменения печени (структура несколько неоднородная, эхогенность средняя, контуры ровные), реактивные изменения поджелудочной железы (эхогенность повышена).

При проведении компьютерной томографии органов грудной клетки в S5 обоих легких и в базальных отделах нижних долей обоих легких определялись ретикулярные изменения, немногочисленные неравномерно распределенные очаги и небольшие участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» низкой плотности, с нечеткими неровными контурами.

По данным компьютерной томографии околоносовых пазух: картина гиперпластического риносинусита. Незначительный ринит, незначительное S-образное искривление перегородки носа, аденоиды 3-й степени.

Девочка продолжала принимать базисную терапию. Длительно получала ингаляции колистиметата натрия в связи с хроническим высевом P. aeruginosa. В возрасте 5 лет 10 месяцев было назначено и проведено 3 курса по 28 дней ингаляционного азтреонама по 75 мг 3 раза в день в связи с хронической синегнойной инфекцией дыхательных путей с положительной динамикой. В последующем высевов P. aeruginosa не зафиксировано.

Терапия CFTR-модуляторами элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор 100/50/75 мг утром + ивакафтор 75 мг вечером инициирована в возрасте 5 лет 11 месяцев.

На фоне приема CFTR-модуляторов в течение первых 6 месяцев терапии отмечена выраженная положительная динамика со стороны частоты рецидивов панкреатита. Повысился аппетит, перестали беспокоить боли в животе. Нежелательных реакций не было. Через три недели после начала приема CFTR-модуляторов стоит отметить нормализацию показателей ферментов поджелудочной железы (амилаза, липаза крови) и стойкую ремиссию панкреатита. Динамика показателей пациентки до и после приема препаратов представлена в таблице.

Панкреатит традиционно не рассматривался как доминирующее проявление муковисцидоза (МВ) ввиду преобладания у пациентов тяжелой панкреатической недостаточности, при которой функциональная ткань железы практически полностью замещена фиброзно-жировой тканью, что снижает риск острого воспаления. «Мягкие» патогенные варианты гена CFTR могут предрасполагать к развитию панкреатита, т. к. риск его развития зависит от соотношения сохранных ацинарных клеток поджелудочной железы и степени обструкции протоков [4]. Примерно у 20 % пациентов с МВ и нормальной функцией поджелудочной железы в течение жизни развивается панкреатит [5].

Патогенный вариант 3849+10kbC>T относится к вариантам с «мягким» фенотипом, для которого характерны нормальные или пограничные показатели потовой пробы [6], что имело место в описанном случае. Это может обуславливать позднюю диагностику, отсутствие или позднее развитие панкреатической недостаточности и сопутствующих осложнений.

Относительно данных мировых исследований накапливается опыт применения CFTR модуляторов у пациентов с панкреатитами при МВ — отмечается исчезновение симптомов заболевания и снижение частоты обострений [2][7].

Также парадоксально, но есть описания случаев, когда острый панкреатит развивался у пациентов после начала приема таргетной терапии. Sardas и соавт. в 2023 г. сообщили о двух пациентах с МВ и панкреатической недостаточностью, у которых развился острый панкреатит вскоре после начала терапии комбинированным препаратом (элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор) [8].

Панкреатит является значимым и недооцененным осложнением МВ, в основе которого лежит первичная обструкция протоковой системы поджелудочной железы вязким секретом на фоне дисфункции белка CFTR. Диагностика и лечение данного осложнения должны носить комплексный междисциплинарный характер. Наиболее положительные перспективы для таких пациентов связаны с появлением патогенетической таргетной терапии — высокоактивных модуляторов белка CFTR.

CFTR-модуляторы восстанавливают функцию дефектного белка и эффективны в терапии рецидивирующего панкреатита при МВ, о чем наглядно свидетельствует описанный клинический пример. Устранение основной причины — нарушенного состава и вязкости панкреатического секрета — приводит к снижению протоковой гипертензии, уменьшению аутоагрессии и, как следствие, к разрешению воспалительного процесса. Клинически это проявляется исчезновением абдоминального болевого синдрома, нормализацией уровня панкреатических ферментов и улучшением нутритивного статуса.

После старта терапии CFTR-модуляторами у девочки с МВ наблюдается положительная динамика течения рецидивирующего панкреатита: купирован болевой синдром, впервые за несколько лет нормализовались показатели амилазы и липазы в крови. На фоне терапии CFTR-модуляторами и после проведения трех курсов ингаляционного азтреонама отмечена эрадикация P. aeruginosa. Терапия и динамическое наблюдение ребенка продолжены.

А. П. Гудкова — курация пациента, подготовка текста статьи.

Н. В. Морякова — курация пациента, подготовка текста статьи.

В. В. Шадрина — подготовка и редактирование текста.

Е. И. Кондратьева — разработка концепции, редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи.

A. P. Gudkova — patient supervision, manuscript preparation.

N. V. Moryakova — patient supervision, manuscript preparation.

V. V. Shadrina — manuscript preparation and editing.

E. I. Kondratyeva — concept development, manuscript editing, approval of the final version of the article.