Роль прогестерона в пролонгировании беременности и его влияние на состояние здоровья плода и новорожденного. Обзор литературы

Введение

Демографическая политика Российской Федерации направлена на увеличение рождаемости, укрепление репродуктивного здоровья населения, в том числе на формирование здоровья детей. Здоровье матери и ребенка является одной из приоритетных и стратегически важных задач отечественного здравоохранения и медицинской науки. Перинатальная медицинская наука и неонатальная реаниматология в новом тысячелетии непрерывно развиваются, обогащаются новыми научными данными и профессиональными достижениями [1].

Беременные женщины высокого риска (БВР) представляют собой значимую проблему здоровья из-за тесной связи с ростом заболеваемости и смертности среди матерей и новорожденных. Беременность обычно характеризуется положительными ожиданиями, но наличие материнских сопутствующих заболеваний, гестационных осложнений или неблагоприятных социально-экономических и экологических условий значительно повышают вероятность неблагоприятных исходов. Широкий спектр факторов риска, преждевременные роды и недостаток пренатального ухода подчеркивают сложный характер БВР. Современные данные по эпидемиологии, этиологическим факторам и клиническим последствиям беременностей с высоким риском подчеркивают необходимость интегративной, профилактической и междисциплинарной системы для смягчения неблагоприятных неонатальных исходов и улучшения долгосрочных траекторий здоровья [2].

Прогестерон хорошо известен своими многочисленными эндокринологическими ролями во время беременности, обладает иммуномодуляцией, снижая индукцию воспалительных реакций. Описываются перспективы прогестерона в профилактике и/или лечении таких серьезных осложнений, как рецидивирующий выкидыш, преэклампсия и преждевременные роды. Точные молекулярные пути, определяющие механизмы действия прогестогенов, не разработаны, что предполагает персонализированный подход, поскольку иммуномодуляция проявляется только у женщин с иммунной этиологией осложнений беременности и родов [3].

Многочисленные исследования полиморфизма генов цитокинов показали, что для женщин с преждевременными родами характерно наличие провоспалительных доминантных аллелей этих генов, что приводит к повышенной выработке провоспалительных цитокинов в маточно-плацентарном комплексе и запускает процесс преждевременного прерывания беременности. Ведутся исследования генома женщин с преждевременными родами на наличие генов, отвечающих за продолжительность периода гестации, что приведет к снижению перинатальной заболеваемости и смертности [4].

Современная наука и практическая медицина располагают достаточно большим арсеналом лечебно-диагностических и организационных технологий, ориентированных на предупреждение и ликвидацию осложнений перинатального периода. современной стратегии развития персонализированной медицины. Перинатальная и антенатальная охрана внутриутробного развития ребенка обеспечивает программирование будущего здоровья [5][6][7].

Комплекс мер по снижению числа преждевременного прерывания беременности, в том числе путем применения гестагенных препаратов, и изучение состояния здоровья новорожденных относятся к перспективным научным направлениям.

Цель исследования — на основании обзора современных литературных источников, рассматривающих влияние гестагенов, применяемых во время беременности, на плод и новорожденного, выявить особенности внутриутробного развития, гестационный возраст новорожденных, а также нарушения адаптации в раннем неонатальном периоде.

Материалы и методы

Проведен анализ 147 российских и зарубежных публикаций за последние 10 лет (с 2015 по 2025 г.). Исследование проводилось с использованием следующих ключевых слов (по отдельности или в сочетании): дети, новорожденные, прогестерон, беременность перинатальные исходы, развитие, последующее наблюдение, долгосрочный период, профилактика преждевременных родов.

Результаты

Вопросы невынашивания беременности

Репродуктивные неудачи при невынашивании беременности являются актуальной проблемой в акушерстве и неонатологии, поскольку имеют не только медицинское, но и большое социальное значение. Частота самопроизвольного прерывания беременности в России остается высокой — от 15 до 23 % всех зарегистрированных беременностей. В структуре причин привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, инфекционные и тромбофилические факторы.

Гестационный возраст при рождении является критически важным фактором для перинатальных исходов и состояния здоровья на протяжении жизни. Преждевременные роды (ПР) являются основным фактором и ведущей причиной заболеваемости и смертности детей, в том числе младенцев. Стратегии раннего выявления и профилактики этого акушерского состояния были предложены в клинических условиях с интересными результатами. Доказано, что прогестерон играет ключевую роль в профилактике ПР, демонстрируя ряд положительных эффектов, таких как снижение синтеза простагландинов, ингибирование деградации шейки матки, модуляции воспалительного ответа, уменьшение раскрытия шейки матки и снижение активации миометрия [8].

Изучение прогестерона и его метаболитов, типов активируемых клеточных рецепторов, задействованных сигнальных путей, регулируемых генов и цитокинов, выделяемых воздействием этих стероидов в нервной ткани, может быть полезным в клинической терапии, позволит снизить восприимчивость ЦНС недоношенных детей к повреждениям при развитии опухолей мозга [9].

Эпидемиологические данные связывают восприимчивость человека к хроническим заболеваниям во взрослой жизни с событиями внутриутробной фазы развития, когда клетки-прародители размножаются и дифференцируются, влияя на структуру, функциональные возможности и активность ферментных и эндокринных систем, закладывая основы для разнообразных заболеваний, которые проявляются много лет спустя, часто в ответ на вторичные экологические стрессоры.

Развитие плода связано с плацентой — органом, образующим связь между плодом и его матерью. Все питательные вещества и кислород, поступающие к плоду, проходят через этот орган. Плацента также выполняет важные эндокринные функции, организуя адаптацию матери к беременности и мобилизуя ресурсы для использования плодом, создавая защитную среду за счет минимизации воздействия материнских гормонов, таких как глюкокортикоиды, ксенобиотики, патогены и паразиты. Плацента способна адаптироваться к неблагоприятным факторам окружающей среды и уменьшать их воздействие на плод. Изучается сложная взаимосвязь между фенотипом плаценты и развитием хронических заболеваний у потомства. Обеспечение оптимальной плацентации предлагает новый подход к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и ожирения, которые достигают эпидемических масштабов [10].

Материнско-эндокринно-плодовая система служит интерфейсом для обмена белковых и стероидных гормонов, координируя выработку и секрецию хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), прогестерона, эстрогенов и плацентарного лактогена (ПЛ) [11][12].

Роль прогестерона в невынашивании беременности

Эпоха использования аналогов прогестерона началась после выделения A. F. Butenandt (1934) вещества, обладающего прогестероновой активностью, за что он был удостоен Нобелевской премии, и точной расшифровке структуры прогестерона K. H. Slotta [13]. Понятие важности роли прогестерона в поддержании беременности в современной репродуктивной медицине появилось более полувека назад. В 1972 году A. I. Csapo et al. обнаружили, что удаление желтого тела до адекватного развития плаценты вызывает спонтанный выкидыш. Это раннее исследование показало, что прогестерон, секретируемый желтым телом, имеет решающее значение для поддержания беременности до высвобождения плацентарного прогестерона [14].

Метаболические особенности аномальной толерантности к глюкозе во время беременности оказывают влияние на рост, массу тела при рождении и жировую массу новорожденных. Воздействие плацентарных гормонов (лактогена плаценты, кортизола и прогестерона) на метаболизм глюкозы и липидов у матери приводит к усугублению гипергликемии и стимулированию избыточного роста плода, влияет на долгосрочные метаболические пути. Процесс внутриутробного роста, включая состав тела после рождения, в сочетании с генетическими факторами и внутриутробной средой, способствует определению риска развития заболеваний, связанных с образом жизни в будущем [15][16][17][18][19].

Применение прогестерона для поддержки лютеиновой фазы -устоявшаяся концепция в области экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), которая широко используется во время беременности. Долгосрочные эффекты воздействия экзогенного прогестерона на плод и развитие ребенка практически не изучались [20][21].

Национальный институт клинического совершенства в Великобритании, а также FIGO и SMFM в США рекомендуют использование прогестогенов женщинам с высоким риском преждевременных родов, применяя вагинально 17-гидроксипрогестерон капроат (250 мг внутримышечно в неделю), начиная с 16–20 до 36 недель или при родах у женщин с одноплодной беременностью и предыдущими преждевременными родами. Однако доказательства влияния на уровень преждевременных родов и долгосрочные эффекты для ребенка остаются неоднозначными [22].

Эффективность препаратов прогестерона в первом триместре беременных женщин (n = 112 986) составляет 30,70 %. Среди используемых препаратов дирогестерон и прогестерон имеют самые высокие показатели воздействия — 11,97 и 10,82 % соответственно. Общая частота неблагоприятных исходов беременности составляет 13,49 %. Воздействие дирогестерона в первом триместре коррелирует с более высокой частотой мертворождения, преждевременных родов, низкой массой тела при рождении и врожденными дефектами, а также с более низкой частотой выкидышей и абортов [23].

Ретроспективное когортное исследование включало 265 беременных женщин, которые были разделены на две группы, получившие прогестерон до 12 недель и более 12 недель лечения. В группе женщин, получающих прогестерон с продолжительностью лечения более 12 недель, частота преждевременных родов, синдрома дыхательного дистресса, низкой массы тела при рождении и необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии были значительно ниже в группе, получающей прогестерон с продолжительностью лечения более 12 недель [24].

N. E. Simons et al., оценивая состояние здоровья детей в возрасте от 6 месяцев до 8 лет, сравнивали прогестерон с плацебо во втором и/или третьем триместре для профилактики преждевременных родов, показали необходимость оценки эффектов у новорожденных после введения прогестерона на ранних сроках беременности [25].

Лечение прогестероном было связано со снижением частоты спонтанных преждевременных родов до 34 недель беременности, поступлением в отделение интенсивной терапии новорожденных и продолжительностью неонатальной терапии у пациентов с высоким риском, даже при начале после 24 недель беременности [26].

Прогестерон и болезни ребенка в будущем

Особенности эндокринной регуляции роста и динамики пластических процессов у недоношенных детей и детей, малых для гестационого возраста, сопряжены с избыточным накоплением жировой ткани, что может служить функциональным механизмом метаболического программирования отдаленных эндокринных и кардиометаболических нарушений [27].

J. Zhao et al. в ретроспективном исследовании по схеме «кейс-контроль» 610 случаев крипторхизма и 610 контрольных пациентов в период с апреля 2016 г. по октябрь 2021 г. показали пренатальное воздействие экзогенного прогестерона на вероятность крипторхизма у новорожденных детей (аOR = 1,85; 95 % ДИ = 1,42–2,40; р < .001) и частоту кесарева сечения (взаимодействие р = 0,001). Отмечался более высокий уровень преждевременных родов (13,8 против 7,3 %; р = 0,018) и низкий вес при рождении (17,5 против 9,9 %; р = 0,014). Возраст матерей был сопоставим в группах (р = 0,409) [28]. Исследование гипоспадии выявило соотношение шансов (ОР) 3,7 (95 % ДИ, 2,3–6,0) у беременных женщин с воздействием прогестина [29].

Введение прогестерона беременной увеличило концентрацию прогестерона у мужских, но не женских плодов, а также увеличенную циркуляцию 11-дегидрокортикостерона у мужских плодов. Введение прогестерона на ранних сроках беременности матери изменило функцию гипофиза и яичек плода у самцов овец [30].

Исследования показали, что стероидогенез не следует рассматривать исключительно с точки зрения гонады. На самом деле контроль дифференцировки мочегенитального тракта плода человека зависит не только от гонадальных стероидов, но и от сложного взаимодействия между гонадными и негонадными тканями. Анализ стероидогенного механизма и понимание дефицитов развития человека позволили сделать вывод, что плацента играет ключевую роль в мужественизации мужского плода [31].

A. Katalinic et al. (2024) сделали вывод, что несмотря на крупные клинические испытания и метаанализы, не показывающие связи между применением дирогестерона во время беременности и врожденными аномалиями, некоторые недавно отозванные публикации предполагают связь с тератогенностью. Дидрогестерон также часто считается менее безопасным, чем биоидентичные прогестины. Данный систематический обзор и метаанализ дают максимально возможное подтверждение как для клиницистов, так и для пациентов в том, что дидрогестерон не добавляет релевантного дополнительного риска врожденных аномалий выше ожидаемой для всех прогестогенов или факторов окружающей среды и генетики [32].

В экспериментах на животных показано патогенетическое воздействие прогестерона на развитие нервной системы головного мозга, мишенями прогестерона являются неокортекс, гиппокамп, гипоталамус и другие отделы мозга. Воздействие на них прогестерона проявляется, в частности, нейропротекторным эффектом [33].

Прогестерон как некоторые другие стероиды синтезируется нейронами и в глии (нейростероидное действие) нервной системой. Все ферменты, необходимые для превращения холестерина в прегненолон, а затем в прогестерон, также широко распространены в головном мозге. Аллопрегнонолон является самым важным для нормальной функции центральной нервной системы (ЦНС) [34].

В неонатальном возрасте доказано без патогенетического обоснования, что прогестерон у беременных способствует более низким значениям респираторного дистресс-синдрома, сепсиса, пневмонии, ретинопатии и искусственной вентиляции легких, по сравнению с данными в популяции.

В 12 рандомизированных исследованиях с 1557 участниками, из которых 888 (57,3 %) были рандомизированы по проводимой терапии прогестероном. Новорожденные в группе прогестерона имели более низкий риск респираторного дистресс-синдрома отношение риска (ОР 0,61 [ 95 % доверительный интервал (ДИ), 0,43–0,87], р < 0,01), сепсиса (ОР 0,51 [ 95 % ДИ, 0,27–0,96], р = 0,039), пневмонии (ОР 0,29 [ 95 % ДИ, 0,11–0,74], р < 0,01), ретинопатии (ОР, 0,38 [ 95 % ДИ, 0,17–0,83], р = 0,015) и потребности в вентиляции (ОР, 0,65 [ 95 % ДИ, 0,46–0,91], р = 0,012) [35].

В концентрациях, присутствующих в пуповинной крови, эстрадиол и прогестерон обладают такой же мощью, как и гидрокортизон, для ингибирования продукции цитокинов мононуклеарными клетками пуповинной крови и моноцитами (in vitro). Требуются исследования влияния гестационного возраста на восприимчивость клеток врожденного иммунитета новорожденных к эстрадиолу и прогестерону. Высокий уровень эстрадиола и прогестерона в крови может способствовать относительному иммунодефициту и повышенной восприимчивости к инфекции, наблюдаемой у новорожденных [36].

Прогестерон является нейропротективным средством, что отражено в большинстве неонатальных исследований на животных с гипоксически-ишемическим поражением. Однако могут быть важные половые различия. Безопасность объясняют ингибиторными ГАМК-эргическими токами, встречающимися у новорожденных усиливая защиту клеток головного мозга при неонатальном ишемическом поражении ЦНС [37].

Прогестерон и лактация

Уровень прогестерона в сыворотке крови до родов имеет положительную связь с послеродовым производством молока, поскольку способствуют пролиферации эпителия молочной железы и морфогенезу протоков во время беременности, а также блокирует лактогенез в антенатальный период из-за подавления пролактина и глюкокортикоидных рецепторов в ткани молочной железы. Прогестерон подавляет синтез α-лактальбумина, казеина и лактозы, тем самым ингибируя начало лактогенеза. После рождения плаценты концентрация прогестерона быстро снижается. Снижение уровня прогестерона после родов запускает сигнализацию пролактиновых рецепторов через STAT5, которые необходимы для обильного производства молока [38][39].

Во время лактации прогестерон, накопленный в жировой ткани, также может выделяться через грудное молоко благодаря высокой склонности к молочному жиру, что было доказано в исследованиях на крупных животных [40][41].

Заключение

Таким образом, исследования в основном посвящены успешному применению препаратов прогестерона при патологических состояниях для пролонгирования беременности. Противоречивость и недостаточность научных данных об особенностях состояния здоровья новорожденных при пролонгировании беременности матери препаратами прогестерона, их адаптационных резервах в ранний неонатальный период, отсутствие подходов к прогнозированию формирования патологических состояний определяют актуальность данной темы, и в настоящее время сохраняется высокая необходимость в дальнейшем изучении влияния препаратов прогестерона на здоровье потомства человека.

Вклад авторов / Author contribution

Л. В. Малютина — разработка концепции, редактирование и утверждение окончательного варианта статьи.

С. Г. Эдилян — поиск литературных источников, анализ обзорных данных, написание статьи.

В. В. Эдилян — поиск литературных источников, написание статьи.

L. V. Malyutina — research concept development, revision and approval of the final version of the article.

S. G. Edilyan — literature search, data analysis, manuscript writing.

V. V. Edilyan — literature search, manuscript writing.