Эволюция устойчивости к пенициллину и макролидам у вакцинных серотипов Streptococcus pneumoniae (6B, 9V, 19F) в эпоху конъюгированных вакцин

Введение. Серотипы 6B, 9V и 19F Streptococcus pneumoniae традиционно ассоциируются с повышенной устойчивостью к бета-лактамам и макролидам, формированием множественной лекарственной устойчивости и высокой эпидемиологической значимостью. В обзоре проанализированы молекулярно-генетические механизмы резистентности, эволюция устойчивости в эпоху внедрения конъюгированных пневмококковых вакцин (PCV7, PCV10, PCV13), региональные особенности распространения данных серотипов и их клиническое значение, включая детальные данные по Российской Федерации.

Цель исследования. Систематический анализ эволюции антибиотикорезистентности у вакцинных серотипов Streptococcus pneumoniae 6B, 9V и 19F в контексте глобального внедрения конъюгированных пневмококковых вакцин, изучение молекулярно-генетических механизмов устойчивости к пенициллину и макролидам, региональных особенностей распространения данных серотипов, роли клональных комплексов в распространении резистентности, а также оценка клинических последствий и перспектив разработки новых терапевтических стратегий.

Материалы и методы. Проведен систематический обзор опубликованной литературы с использование баз данных PubMed, Scopus, eLibrary и Web of Science за период 2020–2026 годов. Критерии отбора: публикации на русском и английском языках, посвященные данным национальных систем надзора за инвазивными пневмококковыми инфекциями из Европы, Северной Америки, Азии и России, а также результаты молекулярно-эпидемиологических исследований с использованием методов ПЦР, секвенирования генов капсулы, анализа генов пенициллин-связывающих белков pbp1a, pbp2x и pbp2b, выявления генов резистентности к макролидам erm(B) и mef(A) и клонального типирования методом многолокусной последовательной типизации.

Результаты. На основании анализа литературных данных  установлено, что серотип 6B традиционно ассоциирован с клональным комплексом ST81 и демонстрирует умеренную устойчивость к пенициллину с МПК 0,12–1 мг/л при частоте макролидной резистентности 50–70% и преобладанием MLSB-фенотипа, обусловленного геном erm(B), при этом после внедрения PCV7 и PCV13 отмечено существенное снижение частоты серотипа в развитых странах с высоким охватом вакцинации, однако сохраняется серогрупповая динамика с замещением на серотип 6C, не включенный в вакцины; серотип 9V выделен как маркер выраженной множественной лекарственной устойчивости с доминированием клона ST156, характеризующегося высокими МПК к пенициллину до 3 мг/л и экстремальными значениями МПК по эритромицину, превышающими 256 мг/л при более чем 90% изолятов с MLSB-фенотипом и частотой МЛУ свыше 50%; серотип 19F сформировал глобальное резистентное ядро пневмококковой популяции благодаря клональному комплексу ST271/CC271, демонстрирующему 100%-ю устойчивость к эритромицину, 94%-ю к клиндамицину, 92%-ю к тетрациклину и 76,6%-ю к цефотаксиму при сочетании тройных мозаичных pbp-генов с генами erm(B), mef(A), tet(M) и cat, резистентная мутация на удачном генетическом фоне обеспечивает минимальные фитнес-косты резистентности и устойчивое глобальное распространение независимо от вакцинного давления; выявлено значительное региональное различие в сохранении целевых серотипов с наибольшим снижением в Северной Америке и Западной Европе с охватом вакцинации свыше 90% и сохранением высокой циркуляции в азиатских странах, включая Китай, Индию и Россию, где серотип 19F сохраняет лидирующие позиции среди инвазивных изолятов с устойчивостью к макролидам до 85% и пенициллину до 60%; продемонстрировано, что феномен серотип-замещения привел к распространению высокорезистентных невакцинных серотипов 19A и 6C с профилями резистентности, сопоставимыми с вакцинными серотипами; установлена клиническая значимость выделения серотипов 9V и 19F как прогностических маркеров множественной лекарственной устойчивости, требующих эмпирической терапии резервными антибиотиками; показано, что расширение валентности вакцин до PCV20, включившее серотип 19F, наряду с другими резистентными серотипами создает основу для контроля распространения антибиотикорезистентных пневмококков при условии сохранения молекулярного эпидемиологического надзора, включающего клональное типирование и анализ механизмов резистентности.

1. Obolski U., et al. The metabolic, virulence and antimicrobial resistance profiles of colonising Streptococcus pneumoniae shift after PCV13 introduction in urban Malawi. Nat. Commun. 2023; 14: 7477. DOI: 10.1038/s41467-023-43160-y.

2. Hiller N.L., Orihuela C.J. Biological puzzles solved by using Streptococcus pneumoniae: a historical review of the pneumococcal studies that have impacted medicine and shaped molecular bacteriology. J. Bacteriol. 2024; 206: e00059-24. DOI: 10.1128/jb.00059-24.

3. Subramanian K., Banerjee A. Deceiving the host: mechanisms of immune evasion and survival by pneumococcal bacteria. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023; 13: 1231253. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1231253.

4. Savrasova L.A. et al. Streptococcus pneumoniae serotypes and factors associated with antimicrobial resistance in invasive pneumococcal disease cases in Latvia, 2012– 2022. Front. Public Health. 2025; 13: 1501821. DOI: 10.3389/fpubh.2025.1501821.

5. Баязитова Л.Т., Шаяхметова А.А., Белова М.Н., Анамов Р.И. Тенденции изменения антибиотикоустойчивости Streptococcus pneumoniae, колонизирующих нижние дыхательные пути. Практическая медицина. 2025; 23 (4): 114-118. DOI:10.32000/2072-1757-2025-4-114-118.

6. Национальная медицинская ассоциация педиатров. Клинические рекомендации: вакцинация против пневмококковой инфекции. 2018.

7. Трухин В.П., Евтушенко А.Э., Салимова Е.Л. и соавт. Анализ серотипового пейзажа пневмококков для определения композиционной модели отечественной пневмококковой конъюгированной вакцины. Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2022; 22(2): 124–141. DOI: 10.30895/2221-996X-2022-22-2-124-141.

8. Лазарева М.А., Куличенко Т.В., Алябьева Н.М. и соавт. Носоглоточное носительство Streptococcus pneumoniae у детей-сирот, детей дошкольного возраста и неорганизованных детей младше 5 лет. Current Pediatrics. 2015; 14(2): 246–255. DOI: 10.15690/vsp.v14i2.1293.

9. Алябьева Н.М., Бржозовская Е.А., Пономаренко О.А. и соавт. Резистентность к антибиотикам Streptococcus pneumoniae, выделенных от детей в Москве до и после внедрения 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины. Российский педиатрический журнал. 2020; 23 (4): 216–222.

10. Лазарева Г.Ю. Резистентность пневмококка к макролидам: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2018. 24 с.

11. Avdeev S.N., Alyeva M.H., Baranov A. A., et al. Federal Clinical Guidelines on Vaccination of pneumococcal infection in children and adults. Russianian Journal of Preventive Medicine. 2023; 26 (92): 323 (in Rus.) DOI: 10.17116/profmed2023260923.

12. Национальный независимый экспертный совет по иммунопрофилактике. Резолюция заседания экспертного совета по пневмококковой инфекции и вакцинации в России. Педиатрическая фармакология. 2016; 13 (6): 614–616, https://doi.org/10.15690/pf.v13i6.1678

13. Федосеенко М.В. Пневмококковая инфекция: эволюция возбудителя и совершенствование методов борьбы (результаты 7-го Международного симпозиума по пневмококку и пневмококковым заболеваниям), РМЖ. 2010; 20: 1228.

14. Сиддиков О.А., Даминова Л.Т., Нуралиева Р.М. Фармакоэпидемиологическое изучение резистентности и чувствительности Streptococcus pneumoniae к антибактериальным препаратам. Universum: химия и биология. 2023; 8–1 (110): 17–21.

15. Bogaert D., De Groot R., Hermans P.W.M. Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect. Dis. 2004; 4 (3): 144–154. DOI: 10.1016/S1473-3099(04)00938-7.

16. Park I.H., Geno K.A., Yu J., et al. Genetic, biochemical, and serological characterization of a new pneumococcal serotype, 6H, and generation of a pneumococcal strain producing three different capsular repeat units. Clin Vaccine Immunol. 2015 Mar; 22 (3): 313–8. DOI: 10.1128/CVI.00647-14.

17. Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (НАСКИ). Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции. Федеральные клинические рекомендации. Москва, 2015, 24 с.

18. Isaeva G.S., Tsvetkova I.A., Nikitina E.V., et al. Molecular genetic characteristics of Streptococcus pneumoniae serogroups 15 and 11 representatives circulating in Russiania and their relationship with global genetic lineages. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2024; 101 (4): 483–501. DOI: 10.36233/0372-9311-498.

19. Комягина Т.М., Тряпочкина А.С., Алябьева Н.М. и соавт. Серотиповой состав Streptococcus pneumoniae у детей с хронической бронхолегочной патологией в довакцинный и поствакцинный периоды. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2024; 1: 41–43. DOI: 10.53529/2500-1175-2024-1-41-43.

20. Orlova E.A., Petrov V.I., Dorfman I.P., et al. Antimicrobial therapy of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in a multidisciplinary hospital. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2023; 25 (3): 321. DOI: 10.36488/cmac.2023.3.321–328.

21. Алябьева Н.М., Комягина Т.М., Тряпочкина А.С. и соавт. Характеристика штаммов Streptococcus pneumoniae серотипа 19А, выделенных от детей в Москве в поствакцинальный период (2015–2022). Российский педиатрический журнал. 2023; 26 (6): 408– 413. DOI: 10.46563/1560-9561-2023-26-6-408-413.

22. Иванчик Н.В. и соавт. Антибиотикорезистентность клинических штаммов Streptococcus pneumoniae в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ПеГАС» (2014–2017). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (3): 237–245.

23. Иванчик Н.В. и соавт. Антибиотикорезистентность клинических штаммов Streptococcus pneumoniae в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2023; 100 (5): 512–521.

24. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: nature of the resistance elements and their clinical implications. Clin. Infect. Dis. 2002; 34 (4): 482–492. DOI: 10.1086/324626.

25. Саврасова Л.А. и соавт. Серотипы и антибиотикорезистентность инвазивных штаммов пневмококка в России. Вестник РАМН. 2014; (7–8): 38–45.

26. Protasova I.N., Feldblium I.V., Bakhareva N.V., et al. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae strains isolated from children following immunization with a 13-valent conjugated vaccine. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2025; 102 (4): 445–455. DOI: 10.36233/0372-9311-660.

27. Алябьева Н.М., Комягина Т.М., Тряпочкина А.С. и соавт. Характеристика штаммов Streptococcus pneumoniae серотипа 19А, выделенных от детей в Москве в поствакцинальный период (2015–2022). Российский педиатрический журнал. 2023; 26 (6): 408–413. DOI: 10.46563/1560-9561-2023-26-6-408- 413.

28. Lin T.Y., et al. Pneumococcal serotype prevalence and antibiotic resistance in children in South and Southeast Asia, 2012–2024. Hum. Vaccin. Immunother. 2024; 20 (1): 2417554. DOI: 10.1080/21645515.2024.2417554.

29. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Брико Н.И. и соавт. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей. Pediatric pharmacology. 2015; 12 (5): 550–558. DOI: 10.15690/pf.v12i5.1457.

30. Lei Z., et al. In-vitro antimicrobial activity of new antimicrobial agents against Streptococcus pneumoniae and potential resistance mechanisms: a multicenter study. BMC Microbiol. 2025; 25: 255. DOI: 10.1186/s12866-025-03967-9.

31. Chen C.H., Chen C.L., Su L.H., et al. The microbiological characteristics and diagnosis of Streptococcus pneumoniae infection in the conjugate vaccine era. Hum Vaccin Immunother. 2025 Dec; 21 (1): 2497611. DOI: 10.1080/21645515.2025.2497611.

32. Chitedze N., et al. Large-scale global molecular epidemiology of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae using whole-genome sequencing. Nat. Commun. 2024; 15: 12282287. DOI: 10.1038/s41467-024-53701-4.

33. Melnyk A.H., Wong A., Kassen R. The fitness costs of antibiotic resistance mutations. Evol. Appl. 2015; 8 (3): 273–283. DOI: 10.1111/eva.12196.

34. Лазарева Г.Ю. Резистентность пневмококка к антибиотикам: дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2018. 152 с.

35. Муравьев А.А., Бекезин В.В., Козлова Л.В. Пневмококковая инфекция у детей: пути решения глобальной проблемы. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2023; 22 (3): 133–140. DOI: 10.37903/vsgma.2023.3.18.

36. Баранов А.А., Брико Н.И., Намазова-Баранова Л.С. Современная клинико-эпидемиологическая характеристика пневмококковых инфекций. URL: https://www.lvrach.ru/2012/04/15435406.

37. Королева М.А., Королева И.С., Белошицкий Г.В., Грубер И.М. Чувствительность к антибактериальным препаратам Streptococcus pneumoniae, вызвавших менингит в Москве. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2019; (1): 48–56.

38. Weinberger D.M., Malley R., Lipsitch M. Serotype replacement in disease after pneumococcal vaccination. Lancet. 2011 Dec 3; 378 (9807): 1962-73. DOI: 10.1016/ S0140-6736(10)62225-8.

39. Gergova R., et al. A review of the impact of streptococcal infections and antimicrobial resistance on human health. Antibiotics. 2024; 13 (4): 360. DOI: 10.3390/antibiotics13040360.

40. De Miguel S. et al. Distribution of multidrug-resistant invasive serotypes of Streptococcus pneumoniae during the period 2007–2021 in Madrid, Spain. Antibiotics. 2023; 12 (2): 342. DOI: 10.3390/antibiotics12020342.

41. Vermeulen H. et al. Higher valency vaccines’ impact on antimicrobial resistance rates in Streptococcus pneumoniae causing invasive disease: a retrospective analysis based on national reference laboratory data, Belgium, 2018 to 2023. Euro Surveill. 2025; 30 (6): 2400145. DOI: 10.2807/1560-7917. ES.2025.30.6.2400145.

42. Choi Y.J. et al. Serotype trends and vaccination policy implications in pediatric invasive pneumococcal disease after a decade of pneumococcal conjugate vaccine use in Korea. J. Korean Med. Sci. 2025; 40: e250. DOI: 10.3346/jkms.2025.40.e250.

43. Лобзин Ю.В., Сидоренко С.В., Харит С.М. Серотипы Streptococcus pneumoniae, вызывающие ведущие нозологические формы пневмококковых инфекций. Журнал инфектологии. 2013; 5 (4): 36–41.

44. Savrasova L.A., Kulik E.В., Lazareva G. Yu., et al. Инвазивные пневмококковые инфекции у детей: серотипы и антибиотикорезистентность. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2024; 101 (6): 521–530. DOI: 10.36233/0372-9311-2024-101-6-521-530.

45. Rajput P. et al. Evaluation of antibiotic resistance mechanisms in gram-positive bacteria. Antibiotics. 2024; 13 (12): 1197. DOI: 10.3390/antibiotics13121197.

46. Dagan R. et al. Recommendations on PCV20 vaccine in adults and at-risk populations. Hum. Vaccin. Immunother. 2023; 19 (1): 2233399. DOI: 10.1183/16000617.0016-2025.