Артериальная гипертензия, ожирение и поражение органов-мишеней у детей

Введение

Артериальная гипертензия и ожирение являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во взрослом возрасте. Исследование V. Kontis et al. (2019) показало, что сокращение потребления натрия и адекватный контроль АД могут отсрочить примерно 35 миллионов смертей у женщин и 45 миллионов смертей у мужчин [1], а лечение детского ожирения приводит к значительному снижению риска кардиоваскулярной патологии у взрослых [2]. Маркеры повреждения органов-мишеней (ПОМ) демонстрируют негативное влияние артериальной гипертензии (АГ) и ожирения уже в детском возрасте. В обзоре основное внимание уделено влиянию АГ в сочетании с ожирением на состояние здоровья детей, изучению механизмов развития ПОМ и связи между АГ, детским ожирением и ПОМ.

Эпидемиология артериальной гипертензии и ожирения

Высокое артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска развития атеросклероза и кардиоваскулярной патологии. Показатели распространенности АГ среди лиц молодого возраста на протяжении нескольких десятилетий возрастают параллельно с увеличением распространенности детского ожирения [3].

С 2017 г. для диагностики АГ и контроля АД у детей используются критерии с учетом возраста, пола и роста. Это позволило упростить подход к выявлению АГ и установить пороговые значения, аналогичные критериям, используемым у взрослых. С начала XXI в. распространенность детской АГ растет, а у подростков уже достигает 15 % [4]. В США распространенность АГ среди детей и подростков составляет примерно 3,5 %, а в Европе — около 5 % [3]. Примечательно, что за последние два десятилетия глобальная распространенность АГ у детей значительно возросла — на 75–79 % за период с 2000 по 2015 г. [5]. К факторам, которые могут влиять на развитие АГ у детей, относятся особенности структуры, механики и функции сосудов, окислительный стресс, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, функция ренин-­ангиотензин-альдостероновой системы и иммунные нарушения [6].

Детское ожирение остается проблемой общественного здравоохранения и ключевым фактором риска развития кардиометаболических проблем, приводящих к заболеваниям сердечно-­сосудистой системы. По данным метаанализа, обобщившего результаты 2033 исследований из 154 стран за период с 2000 по 2023 год (45 890 555 участников), распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей составляет 8,5 %, у подростков — 14,8 % [7]. В США за последнее десятилетие частота детского ожирения выросла с 16,9 % в 2011 г. до почти 20 % в 2020 г. При этом значительное увеличение распространенности ожирения наблюдается у детей уже в возрасте 2–5 лет, а также возрастает численность у детей с ожирением тяжелой степени [8]. Всемирная Федерация по борьбе с ожирением (World Obesity) прогнозирует, что к 2035 году будут иметь избыточную массу тела и ожирение более 1,5 миллиарда взрослых и почти 400 миллионов детей, а за период с 2020 по 2035 г. в мире рост распространенности детского ожирения в возрасте 5–19 лет увеличится более чем вдвое (с 10 до 20 % среди мальчиков и с 8 до 18 % среди девочек) [9].

Различия в состоянии здоровья между этническими и расовыми группами, а также доходами семьи являются факторами, способствующими ухудшению кардиометаболического профиля. В 2022 году S. K. Kumanyika описала сложное взаимодействие между экологическими, экономическими, политическими и социокультурными факторами, влияющими на уровень ожирения [10]. Ограниченный доступ к качественным продуктам, отсутствие удобных и безопасных мест для занятий спортом и разрыв в уровне благосостояния непропорционально оказывают влияние на данный процесс.

Механизмы возникновения ПОМ при АГ и ожирении

Артериальная гипертензия и ожирение способствуют патологическим изменениям в структуре кардиомиоцитов, которые могут нарушать баланс между поступлением и потреблением кислорода, что приводит к риску инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Повышенная постнагрузка, вызванная высоким АД, приводит к гипертрофии миоцитов, концентрической гипертрофии миокарда в качестве компенсаторного механизма, который может быть эффективным в поддержании гемодинамики, но в конечном счете приводит к сердечной недостаточности из-за прогрессирования ремоделирования стенок желудочков, фиброза и нарушения коронарного кровотока [11]. Ожирение также влияет на кардиомиоциты, вызывая объемную нагрузку, характеризующуюся увеличением ударного объема и сердечного выброса, что может привести к эксцентрической и концентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [3]. Эти изменения обусловлены сложным взаимодействием между вегетативной нервной системой, циркулирующими гормонами, воспалением и выделительной системой, что в конечном счете приводит к нарушениям контроля АД и ремоделированию сердца (рис.) [3].

И ожирение, и АГ являются хроническими воспалительными заболеваниями. Ремоделирование сердца, наблюдаемое при этих состояниях, может быть связано с активацией циркулирующих макрофагов, которые высвобождают провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-6, способствующие передаче сигналов через пути MAP-киназных механизмов и универсальный транскрипционный фактор Nf-κB [13]. При ожирении этот процесс частично обусловлен прогрессирующей гипоксией внутри увеличивающихся в размерах адипоцитов. При АГ дисбаланс между потребностью в кислороде и его поступлением из-за повышенной нагрузки на сердце приводит к активации факторов транскрипции, которые способствуют формированию провоспалительного фенотипа макрофагов [14]. Вызванная ожирением и АГ активация макрофагов способствуют высвобождению провоспалительных цитокинов с последующей активацией симпатической нервной системы и ренин-­ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что негативно сказывается на регуляции АД и функции почек. Непропорциональное увеличение соотношения альдостерона к ренину также может способствовать повышению АД. Было обнаружено, что у лиц с высоким показателем соотношения уровня альдостерона к содержанию ренина АД значительно выше, чем при низком соотношении данного показателя. Кроме того, альдостерон связан с развитием инсулинорезистентности, воспалением, дисфункцией эндотелия и жесткостью артерий, что в свою очередь может способствовать развитию АГ [3].

Причина увеличения симпатической активности при ожирении до сих пор не до конца изучена. Переедание стимулирует симпатическую нервную систему за счет прямого воздействия глюкозы и инсулина на центральную нервную систему. Наряду с центральным воздействием инсулина и лептина постоянная активация симпатической нервной системы приводит к хроническому увеличению периферического сосудистого сопротивления, опосредованному α-рецепторами, что преимущественно влияет на выделительную систему [16].

В механизмах развития АГ существенную роль играет повышение активности иммуновоспалительных процессов. Иммунные клетки (Т-лимфоциты и моноциты/ макрофаги), накапливаясь в адвентиции сосудов и периваскулярном пространстве, в мозговом и корковом веществе почек, способны продуцировать провоспалительные цитокины, непосредственно участвующие в патогенезе АГ [17]. В последние годы также большое значение придается провоспалительной активности периваскулярной жировой ткани (ПЖТ), состоящей из адипоцитов, преадипоцитов, мезенхимальных стволовых клеток, фибробластов и воспалительных клеток, обладающих способностью увеличивать секрецию иммунными клетками фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-17), эндотелина 1, вследствие чего повышается жесткость сосудов [17–20].

Имеются также данные, что Ang-­II и проренин повышают выработку провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β, 6 и ФНО-α, при уменьшении продукции ИЛ-10 в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и ростральном вентральном латеральном отделе продолговатого мозга, повышая опосредованный ADAM17 вклад воспалительных цитокинов в возрастание симпатического вазомоторного тонуса и развитие АГ [20].

Цитокины, вырабатываемые адипоцитами (адипокины), играют существенную роль в регуляции аппетита и чувствительности к инсулину соответственно. Лептин оказывает аноректическое действие посредством вегетативной регуляции и стимуляции симпатической нервной системы. Уже доказано, что у людей с ожирением развивается резистентность к лептину, что приводит к хронической гиперстимуляции симпатической нервной системы и последующей гипертензии [21]. Имеются данные, что лептин напрямую стимулируют структуры гипоталамуса, которые, в свою очередь, оказывают возбуждающее действие на сосудодвигательный центр [15].

Адипсин синтезируется не только адипоцитами, но и моноцитами и макрофагами. Данный адипокин опосредованно участвует в иммунном ответе, миграции клеток, дифференцировке адипоцитов и инулинорезистентности, является основным связующим звеном между адипоцитами, ожирением и функцией β-клеток. Имеются данные, что у взрослых молодого возраста высокий уровень адипсина связан с развитием АГ, особенно у пациентов с сочетанием АГ и ожирения [17].

При ожирении снижается уровень противовоспалительного белка адипонектина [22]. Адипонектин предотвращает развитие атеросклероза и воспаления, препятствует возникновению инсулинорезистентности, ускоряет процессы окисления жирных кислот, оказывает антиоксидантный эффект, уменьшая содержание активных форм кислорода (АФК) [23].

Также при сочетании АГ и ожирения у взрослых пациентов молодого возраста повышается синтез липокалина-2, адипокина, способного усиливать окислительный стресс и воспаление [24][25]. По данным A.K.G. Aguayo et al. (2021), концентрация липокалина-2 в сыворотке крови коррелирует не только с ожирением, но и показателями внутренней артериальной жесткости артерий и скоростью пульсовой волны [26].

Неблагоприятные физиологические изменения, связанные с АГ и ожирением, обуславливают субклиническое изменение маркеров повреждения органов-­мишеней (табл.).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и повышенная жесткость артерий являются результатом АГ и ожирения, которые проявляются уже в детском возрасте. Опубликованный J. Chung et al. (2023) метаанализ показал, что у детей с АГ возрастает риск развития гипертрофии ЛЖ и увеличения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по сравнению с детьми с нормальными показателями АД [27]. Кроме того, даже при уровне АД ниже современных пороговых значений для диагностики АГ у детей наблюдаются признаки субклинической систолической и диастолической дисфункции [28][29]. В результате проведенного метаанализа 22 исследований, проведенного R.R. Rus et al. (2023), авторы сделали вывод, что у детей и подростков с АГ наблюдаются признаки гиперкинетической дисфункции ЛЖ и нарушение диастолической функции по сравнению с нормотензивной контрольной группой [30]. Также у детей с ожирением значительно чаще имеет место ГЛЖ и нарушение диастолической функции по сравнению с пациентами с нормальной массой тела [31–33].

Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) — это метод измерения времени прохождения пульса, который является маркером жесткости сосудов. Значения СРПВ увеличиваются по мере повышения жесткости сосудов. Было доказано, что у взрослых пациентов повышение СРПВ является предиктором кардиоваскулярной патологии. J. E. Haley et al. (2022) обследованы 382 юноши, которые были сгруппированы в категории низкого (систолическое АД < 75-го процентиля), среднего (≥ 80-го и < 90-го процентиля) и высокого (АД ≥ 90-го процентиля) риска в зависимости от скорости распространения пульсовой волны от сонной до бедренной артерии, коэффициента растяжимости и податливости аорты [34]. В результате было установлено, что каротидно-­феморальная СРПВ значительно увеличилась во всех группах пациентов с АГ, но в группе АД низкого риска были более высокие (здоровые) показатели растяжимости и податливости аорты по сравнению с группами пациентов с со средним и высоким АД. Авторы пришли к выводу, что значимыми факторами, определяющими жесткость артерий, были пол, возраст, ожирение, АД и уровень холестерина ЛПНП, а СРПВ и податливость аорты были достоверно связаны с систолической и диастолической функцией сердца и соотношением альбумин/креатинин в моче [34].

J. Chung et al. (2023) в ходе метаанализа также обнаружили, что дети с АГ имели значительно более высокий риск повышения СРПВ и ТИМ сонной артерии по сравнению с нормотензивной контрольной группой [35]. M. S. Mihuta et al. (2023) обнаружили, что у детей с ожирением СРПВ была значительно выше по сравнению с контрольной группой [29].

Существует также взаимосвязь между состоянием сосудов и изменениями в работе сердца. У подростков с высоким АД наблюдается повышенная СРПВ, а жесткость артерий предсказывает диастолическую дисфункцию сердца и микрососудистую дисфункцию почек [3]. Систолическая функция сердца также может быть нарушена у молодых пациентов с повышенной жесткостью артерий [36]. Аналогичные результаты были описаны у детей с ожирением. В метаанализе 15 исследований, посвященных изучению атеросклероза у детей и подростков с ожирением, 13 исследований доказали наличие более высоких показателей жесткости артерий у лиц с ожирением [36].

У детей с АГ и ожирением значительно увеличиваются показатели структуры и функции левого желудочка: масса ЛЖ, относительная толщина стенок, внутренний диаметр в конце диастолы, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, толщина задней стенки в диастолу [37].

Артериальная гипертензия может также негативно влиять на функцию почек даже при отсутствии почечной патологии, существовавшей ранее. Хотя у детей данные о связи между АГ и микроальбуминурией ограниченны, результаты долгосрочного когортного исследования Y. Liao et al. (2022) продемонстрировали наличие связи между АГ у детей и альбуминурией во взрослом возрасте [38]. При изучении факторов риска сердечно-­сосудистых заболеваний (ФР ССЗ) у детей, включая АГ, ожирение, дислипидемию и инсулинорезистентность, оценивалась связь между количеством ФРСЗ ПОМ. Было установлено, что у детей с наличием более чем двух ФРСЗ соотношение альбумин/креатинин было значительно выше, чем при отсутствии факторов риска. Примечательно, что АД было значимо связано со всеми показателями ПОМ [39].

Накопление факторов риска сердечно-­сосудистых заболеваний также оказывает негативное влияние на нейрокогнитивные функции. В исследовании «Молодые финны», где участвовали подростки, достигшие совершеннолетия, было обнаружено, что ухудшение нейрокогнитивных показателей во взрослом возрасте было связано с совокупным воздействием высокого систолического АД, повышенного уровня общего холестерина и табакокурения в детстве [40]. Особенно сильно пострадали такие функции, как память и способность к обучению. Однако, по данным M. B. Lande и J. C. Kupferman, неблагоприятное влияние АГ на нейрокогнитивные функции можно наблюдать уже в подростковом и даже в детском возрасте [41].

Артериальная гипертензия также оказывает негативное влияние на сосудистую сеть сетчатки глаза. В исследовании A. Ho et al. (2021) было выявлено, что у детей с систолической АГ определяются более узкие центральные артериолярные эквиваленты сетчатки (ЦАЭС) по сравнению с детьми с нормальным АД [42]. Авторы также оценили влияние ИМТ на сосуды сетчатки и обнаружили, что дети как с АГ, так и с избыточной массой тела/ожирением имели наиболее неблагоприятные показатели состояния сетчатки. Более широкие центральные венулярные эквиваленты сетчатки (ЦВЭС) и уменьшенные фрактальные размеры артериол также были связаны с более высоким АД. Также в исследовании G. Lona et al. (2020) у детей оценивалось состояние ЦАЭС и ЦВЭС в динамике в течение 4 лет и было обнаружено, что у пациентов с высоким САД или ДАД на момент начала исследования ЦАЭС были более узкими в последующие периоды, а более узкие ЦАЭС на момент начала исследования предсказывали более высокое САД в дальнейшем [43][44].

Последствия детской АГ сохраняются и во взрослом возрасте. В Китае в течение 30 лет проводилось масштабное когортное исследование школьников, в ходе которого было установлено, что изолированная диастолическая гипертензия в детском возрасте связана с повышенной жесткостью артерий и альбуминурией во взрослом возрасте [45]. Кроме того, с помощью метода оценки площади под кривой (AUC) было установлено, что долгосрочное влияние повышенного ДАД связано с жесткостью артерий, альбуминурией и гипертрофией левого желудочка.

Мониторинг траектории АД — еще один метод оценки АД на протяжении всей жизни. Когортное исследование показало, что у лиц с постоянно высоким АД или у пациентов, у которых АД повышалось с детства до зрелого возраста, был выявлен более высокий риск ГЛЖ и увеличения толщины комплекса «интима-­медиа» сонной артерии [45]. В целом эти результаты доказывают значительное влияние детской АГ на протяжении всей жизни.

Адекватная терапия АГ может снизить некоторые показатели ПОМ, такие как ГЛЖ у взрослых [3]. Однако по сравнению с данными литературы об исследованиях взрослых относительно меньше опубликовано исследований, посвященных изучению влияния вмешательств на ПОМ у детей. J. C. Kupferman et al. еще в 2010 году было обнаружено, что у детей с АГ и гипертрофией ЛЖ, получавших ингибиторы ангио­тензинпревращающего фермента (ИАПФ), наблюдался значительный регресс индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) на последующих эхокардиограммах [46]. Нормализация массы тела также может привести к снижению показателей АД. Holm et al. обследовали детей с ожирением, участвовавших в 12-недельной программе по снижению веса, и обнаружили, что к окончанию программы значительно улучшились показатели не только ИМТ, но и АД [47].

Для подростков, страдающих ожирением тяжелой степени и сахарным диабетом 2-го типа, медикаментозное лечение, заключающееся только в изменении образа жизни и приеме лекарственных препаратов, было неэффективным в отношении нормализации повышенного АД, но бариатрическая хирургия значительно снизила показатели [48]. У подростков с ожирением тяжелой степени после оперативного вмешательства наряду с улучшением показателей АД также наблюдалось снижение ИММЛЖ, улучшение диастолической функции и геометрии сердца [3].

Диетотерапия и изменение образа жизни, как правило, являются методами лечения первой линии для детей с повышенным АД. S. Genovesi et al. (2023) изучали эффективность диетотерапии и изменения образа жизни для 278 детей с избыточной массой тела/ожирением, повышенным АД и обоими этими состояниями в совокупности [49]. Было обнаружено, что исходно 33,1 % участников исследования страдали АГ, 52,9 % — ожирением и 36,3 % имели ГЛЖ. При последующем наблюдении распространенность АГ, ожирения и ГЛЖ составила 18,7, 30,2 и 22,3 % соответственно (р < 0,001 для всех). У пациентов наблюдалось снижение индекса массы миокарда ЛЖ с 37,1 до 35,2 г/м (p < 0,001). Снижение ИМТ и диастолического АД в z-оценках по сравнению с исходным уровнем и семейным анамнезом АГ было связано с более низкой распространенностью ГЛЖ [49].

Хотя антигипертензивные препараты являются важной частью лечения АГ, результаты исследования показывают, что сочетание целенаправленной коррекции пищевых привычек и изменение образа жизни могут быть эффективными средствами в лечении АГ и ожирения у детей [44].

В исследовании, проведенном M. Kaplinski et al. (2022), оценивалось влияние антигипертензивных препаратов на ПОМ у 212 детей 13–18 лет с АГ [50]. Несмотря на то что при однофакторном анализе было обнаружено, что АГ, ожирение и афроамериканская раса были связаны с ИМТ ЛЖ, при многофакторном анализе ожирение было единственным значимым фактором, влияющим на ИММЛЖ. Эти результаты подтверждают мнение, что ожирение оказывает значительное влияние на ИММЛЖ по сравнению с другими факторами, включая АГ [51]. Следует отметить: M. Kaplinski et al. также обнаружили, что даже при адекватной терапии АГ у пациентов все равно наблюдались более выраженные субклинические изменения ИММЛЖ и АД. Эти результаты демонстрируют тот факт, что даже при адекватной терапии могут наблюдаться субклинические изменения в структуре и функциях сердца, которые повышают риск сердечно-­сосудистых заболеваний в будущем. Стратегии, включающие оценку ПОМ в рамках подбора антигипертензивной терапии, а не просто использование целевых показателей АД, могут помочь предотвратить прогрессирование ПОМ.

Крупное исследование, проведенное Исследовательской группой ESCAPE (Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on Progression of Chronic Renal Failure in Pediatric Patients), показало, что усиленный контроль АД при среднем АД < 50-го процентиля приводил к снижению скорости клубочковой фильтрации и прогрессированию терминальной стадии почечной недостаточности по сравнению с обычным контролем АД (АД в пределах 50–95-го процентиля) [52]. R. L. Byfield et al. в 2024 году провели анализ результатов исследования «Хроническая болезнь почек у детей» (CKiD) для оценки эффективности антигипертензивной терапии. Основное внимание при этом уделялось факту несоблюдения режима приема лекарственных препаратов в сочетании с маркерами ПОМ и показателями суточного мониторинга АД (СМАД) [53]. Несоблюдение режима приема лекарств определялось как пропуск приема антигипертензивных препаратов в течение 7 дней до визита в исследовательский центр. Было обнаружено, что изначальное несоблюдение режима приема лекарственных препаратов не было связано с показателями ПОМ сердца или почек в ходе последующего наблюдения. Кроме того, исходное несоответствие не было связано с параметрами АД. Эти результаты оказались неожиданными, учитывая данные, полученные в ходе исследования ESCAPE, согласно которым адекватный контроль АД улучшает показатели ПОМ [52]. Однако возможно, что показатель низкой приверженности терапии на начальном этапе был недостаточно специфичным для этой группы пациентов, чтобы оценить истинную долгосрочную приверженность терапии.

В последнее время опубликовано очень мало исследований, изучающих влияние терапии АГ на нейрокогнитивные показатели. M. B. Lande et al. (2018) провели нейрокогнитивное тестирование молодых людей с АГ и контрольной группы на начальном этапе и через год [54]. Тестирование включало в себя оценку общего интеллекта, внимания, памяти, исполнительных функций и скорости обработки информации. Пациенты с АГ принимали антигипертензивные препараты, и со временем в группе с АГ наблюдалось значительное снижение АД. При анализе результатов нейрокогнитивного тестирования в обеих группах наблюдалось улучшение показателей со временем, но существенных различий между группами выявлено не было. Это позволило авторам сделать вывод, что повышение результатов тестирования, вероятно, было связано с возрастом и знакомством с тестами. Однако при наблюдении за пациентами, у которых на момент повторного обследования сохранялась АГ, не было выявлено улучшений в субтестах слухового вербального теста обучения Рея, рифленой доски и башенного теста системы исполнительных функций Делиса — Каплана (р < 0,05). Вторичный анализ эффективности антигипертензивной терапии показал, что у пациентов с персистирующей АГ через 1 год не наблюдалось улучшений в подтестах теста слухового вербального обучения Рея, но было незначительное улучшение в тесте с рифленой доской. Авторы сделали вывод, что длительная АГ оказывает негативное влияние на когнитивные функции, а при более продолжительном наблюдении, возможно, проявятся более существенные различия в когнитивных функциях [54].

Таким образом, несмотря на множество проведенных исследований, оценивающих наличие ПОМ у детей с АГ и ожирением, все еще недостаточно исследований, оценивающих влияние терапевтических вмешательств на ПОМ. Кроме того, необходимы более длительные исследования для оценки влияния вмешательств на ПОМ у детей, включая как фармакологические, так и нефармакологические возможности терапии АГ.

Вклад авторов / Author contribution

Н. А. Белых — определение концепции статьи, анализ данных, написание статьи.

И. Н. Лебедева — анализ данных, написание статьи.

А. М. Маревичева — анализ данных, написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Natalya A. Belykh — article concept development, data analysis, article writing.

Inna N. Lebedeva — data analysis, article writing.

Anastasia M. Marevicheva — data analysis, article writing

All authors approved the final version of the article before publication and agreed to be accountable for all aspects of the work, including appropriately investigating and resolving questions related to the accuracy or integrity of any part of the work.