Немалиновые миопатии: краткий обзор и клинический случай

Введение

Немалиновые миопатии (НМ; OMIM #256030, #161800 и др.) — группа наследственных нервно-мышечных заболеваний, объединенных ключевым патоморфологическим феноменом: наличием в цитоплазме мышечных волокон патологических включений — немалиновых (rods) или родофиллиновых тел, состоящих преимущественно из белков Z-диска и тонких филаментов саркомера [1].

Точная эпидемиология НМ сложна для оценки ввиду значительного клинического полиморфизма и поздней диагностики атипичных форм. Приблизительная частота оценивается как 1 случай на 50 000 живых новорожденных, хотя популяционные исследования в Финляндии указывают на более высокую распространенность — до 1:20 000 [2]. Заболевание не имеет этнической или гендерной предрасположенности. Спорадические случаи, связанные с de novo мутациями, особенно в гене ACTA1, составляют значительную долю [1][2].

НМ являются генетически гетерогенными. На сегодня идентифицировано более 10 генов, мутации в которых приводят к формированию немалиновых тел. Большинство из них кодируют структурные или регуляторные белки тонких филаментов и Z-диска саркомера.

NEB (небулин) — наиболее частая причина развития НМ (около 50 % случаев), аутосомно-­рецессивное наследование [3].

ACTA1 (скелетный α-актин) — вторая по частоте причина развития НМ (15–25 %), аутосомно-­доминантное (de novo) или рецессивное наследование; ассоциирована с широким спектром тяжести заболевания [4].

TPM2, TPM3 (β- и γ-тропомиозины), TNNT1, TNNT3 (тропонины T), CFL2 (кофилин-2).

Гены, кодирующие убиквитин-­лигазы (KLHL40, KLHL41, KBTBD13), нарушения в которых приводят к дефекту деградации саркомерных белков [5].

Патогенез и клинические проявления немалиновых миопатий

Патогенез НМ сводится к нарушению сборки, стабильности и функции тонких филаментов. Мутации приводят к синтезу аномальных белков, которые, интегрируясь в саркомер, нарушают его структурную целостность и механизм сокращения [6]. Патологический процесс влечет за собой вторичные нарушения: дезорганизацию саркомеров, активацию протеолитических систем, митохондриальную дисфункцию и нарушение кальциевого гомеостаза, что в совокупности приводит к мышечной слабости и гипотрофии [7]. В последнее время внимание исследователей привлекает роль нарушения аутофагии в патогенезе некоторых форм НМ, связанных с мутациями в генах KLHL40 и KLHL41 [8].

Клинический спектр НМ чрезвычайно широк — от тяжелых врожденных форм с фетальной акинезией, дыхательной недостаточностью и летальным исходом в неонатальном периоде до легких форм с манифестацией во взрослом возрасте [9]. Классическими признаками заболевания являются диффузная мышечная гипотония и слабость (особенно выраженная в проксимальных отделах, мышцах лица, шеи и туловища), снижение или отсутствие сухожильных рефлексов. Часто наблюдаются дисморфические черты (долихоцефалия, высокое аркообразное нёбо, микрогнатия), деформации скелета (кифосколиоз, воронкообразная грудная клетка, косолапость), контрактуры суставов. Критическое значение имеет вовлечение в патологический процесс дыхательной мускулатуры, требующее респираторной поддержки, и бульбарных мышц, приводящее к дисфагии [10].

Диагностика немалиновых миопатий

Диагностика НМ требует комплексного подхода [11].

1. Молекулярно-­генетическое тестирование становится диагностическим методом первой линии, особенно при наличии характерной клинической картины. Используются панели NGS (Next-­Generation Sequencing), охватывающие гены врожденных миопатий, или полноэкзомное секвенирование.
2. Электромиография: часто выявляет миопатический паттерн, но может не выявлять патологических изменений, что особенно характерно для детей раннего возраста.
3. Клиническая оценка: обязательны оценка дыхательной функции (спирометрия, ночная пульсоксиметрия), кардиологическое обследование (эхокардиография, электрокардиография), оценка нутритивного статуса и функции глотания.

Терапия немалиновых миопатий

В настоящее время для немалиновых миопатий не разработано патогенетической терапии. Объем лечебных мероприятий ограничен симптоматической и поддерживающей терапией, а к курации пациентов необходимо привлекать специалистов разных профилей для обеспечения мультидисциплинарного сопровождения [12].

Респираторная поддержка: ранний скрининг и коррекция дыхательной недостаточности (неинвазивная вентиляция легких, трахеостомия).

Нутритивная поддержка: консультация диетолога, при дисфагии — установка гастростомы для обеспечения рационального и безопасного питания.

Ортопедическое ведение: лечебная физкультура, направленная на поддержание объема движений, растяжки, использование ортезов.

Хирургическая коррекция сколиоза и контрактур по показаниям [13].

Кардиологический мониторинг: регулярные обследования, особенно при мутациях в генах ACTA1 и TNNT1, в связи с риском развития кардиомиопатии [14].

Прогноз заболевания напрямую зависит от генетического подтипа, возраста манифестации и степени вовлечения в патологический процесс дыхательной и бульбарной мускулатуры. Тяжелые врожденные формы имеют высокую летальность в первые 1–2 года жизни. Пациенты с поздними формами обычно имеют нормальную продолжительность жизни, но со значительными ограничениями мобильности. Активное мультидисциплинарное ведение пациентов позволяет улучшить течение заболевания даже при тяжелых формах НМ [15].

Цель: обобщить представленные в литературе современные данные, касающиеся этиологии, патогенеза, диагностики, клинических проявлений немалиновых миопатий у детей. Проиллюстрировать значимость мультидисциплинарного сопровождения пациентов с нервно-­мышечными заболеваниями клиническим случаем.

Клинический случай

Девочка, 11 лет. Жалобы на мышечную слабость, нарушение походки, деформацию стоп, снижение когнитивных функций.

Анамнез заболевания: ребенок от 3-й беременности (1-я — отслойка плаценты, антенатальная гибель плода, 2-я — здоровый ребенок), протекавшей на фоне анемии, гестоза в 3-м триместре, с недостаточностью маточно-­плацентарного кровообращения на 36-й неделе. Роды 3-и, самостоятельные, на 36-й неделе гестации.

Ребенок родился с массой тела 2200 г, длиной 47 см. Оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. В неонатальном периоде наблюдалась с диагнозом: гипоксически-­ишемическое поражение ЦНС, неонатальная желтуха. Ребенок находился на стационарном лечении в отделении патологии новорожденных 14 суток. Раннее моторное развитие на первом году жизни с задержкой. Самостоятельная ходьба появилась в возрасте 1 год 7 месяцев. Речевое и психическое развитие на первом году жизни по возрасту.

В возрасте 3 лет родители ребенка обратили внимание на медленно нарастающую мышечную слабость: подъем и спуск по лестнице девочка осуществляла только с опорой, бегала с трудом, прыгать не умела. Со слов девочки, «похудела сильно за последний год, уменьшились в объеме живот и щеки». Ребенок наблюдался в Московской областной детской психоневрологической больнице с 2022 года.

На момент первой госпитализации в возрасте 7 лет при обследовании было выявлено: уровень КФК — 34 Ед/л (норма — 0–145), АЛТ — 13,8 Ед/л (норма — 0–34), АСТ — 16,5 (норма — 0–31). При проведении МРТ головного мозга (12.10.2022 г.): МР-данных о наличии патологических изменений очагового и диффузного характера в веществе головного мозга не выявлено.

На МРТ мышц нижних конечностей (15.10.2022 г.): выявлена минимальная жировая дегенерация мышц бедра и голеней без уменьшения объема (рис. 1), участки отека в структуре медиальных головок икроножных мышц (рис. 2).

При проведении ЭНМГ (17.10.2022 г.): при стимуляции моторных волокон периферических нервов проводящая функция по критериям СРВ F-волны не нарушена. По данным поверхностной ЭМГ различных групп мышц, включая межреберные, получена низкоамплитудная интерференционная ЭМГ.

Игольчатая ЭМГ (04.02.2026 г.): m. tibialis anterior, m. vastus lateralis — спонтанной активности не зарегистрировано, отмечается перестройка ПДЕ по миогенному типу (снижение длительности и амплитуд ПДЕ), турно-­амплитудный анализ по миогенному типу.

Рентгенография тазобедренных суставов в прямой проекции (18.10.2022 г.): рентгенологическая картина двусторонней coxa valga.

Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в прямой и боковой проекции (21.10.2022 г.): выявлены правосторонний сколиоз I степени грудопоясничного отдела позвоночника, гиперкифоз грудного отдела позвоночника I степени.

Эхо-­КГ (22.10.2024 г.): полости сердца не расширены, стенки не утолщены, перегородки интактны, клапаны и крупные сосуды не изменены, функциональные параметры сердца в норме.

В 2024 г. было проведено молекулярно-­генетическое исследование, по результатам которого у девочки обнаружены 2 мутации в гетерозиготном состоянии в гене NEB в экзоне 109 и интроне 17 (OMIM: 256030). Мутации в гене NEB в гомозиготном и компаунд-­гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с немалиновой миопатией, тип 2.

На момент повторной госпитализации (2025 г.): масса тела — 32 кг, рост — 154 см. Индекс массы тела — 13,5 кг/м². В связи с дефицитом массы тела ребенок проконсультирован диетологом для коррекции нутритивного статуса.

Соматический статус: кожные покровы чистые. Носовое дыхание свободное. В легких: везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений 17 в минуту, сатурация 98. Клинические проявления дыхательной недостаточности не выявляются, в респираторной поддержке не нуждается. Область сердца визуально не изменена. Тоны сердца ясные, четкие ритмичные. Частота сердечных сокращений — 80 ударов в минуту. Зев спокойный. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный при глубокой пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез в норме.

В неврологическом статусе: сознание ясное. Общемозговой и менингеальной симптоматики нет. Внимание привлекается, удерживается недостаточно. Обращенную речь понимает, сложные инструкции выполняет. Учится в 6 классе общеобразовательной школы, трудности с освоением программы. Мнестико-интеллектуальная недостаточность.

Со стороны черепных нервов: обращает на себя внимание слабость мимической мускулатуры и гипомимия (рис. 3), проявления дисфагии не наблюдаются.

Двигательная сфера. Объем активных и пассивных движений ограничен в голеностопных суставах. Ходьба на носках, на пятках затруднена. Встает с пола с применением миопатических приемов, не может встать со стула без помощи рук. Возникают трудности при подъеме и спуске по лестнице. Девочка испытывает трудности при беге, прыгать не умеет. Отмечается тугоподвижность голеностопных суставов. Крыловидные лопатки (рис. 4). Диффузная мышечная гипотрофия и выраженная диффузная мышечная гипотония (рис. 4). Мышечная сила в нижних конечностях снижена симметрично: 3 балла в проксимальных отделах, 2 балла — в дистальных. Сухожильные рефлексы с ног снижены, D = S. Мышечная сила в верхних конечностях 4 балла, D = S. Патологических стопных и кистевых рефлексов не выявлено.

Чувствительная сфера: нарушений поверхностной и глубокой чувствительности не выявлено. Координаторная сфера: в позе Ромберга устойчива. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Тазовые функции: периферические не нарушены, центральные сформированы.

На данный момент пациент получает левокарнитин в дозе 300 мг/мл по 15 капель 2 раза в сутки, внутрь, курсами по 2 месяца, 2–3 раза в год, убихинон в дозе 30мг/мл по 20 капель 1 раз в сутки, внутрь, курсами по 2 месяца, 2–3 раза в год. На фоне проводимой терапии девочка отмечает положительную динамику в виде увеличения мышечной силы и выносливости: «могу пройти больше и подняться на 3 этажа выше, чем раньше».

Ребенок наблюдается неврологом, кардиологом, травма­тологом-ортопедом по месту жительства. На пос­тоян­ной основе использует ортезные изделия на голеностопные суставы. Регулярно осуществляется плановая госпитализация ребенка в стационар неврологического профиля для проведения динамического обследования и курсов восстановительного лечения.

Заключение

Немалиновые миопатии остаются сложной для диагностики группой заболеваний в силу значительного клинико-генетического многообразия. Несмотря на отсутствие в настоящее время патогенетической терапии этого инвалидизирующего заболевания, мультидисциплинарное сопровождение, обеспечивающее комплексное и своевременное проведение симптоматической терапии, позволяет увеличить выживаемость и достичь улучшения состояния пациентов.

Вклад авторов / Author contribution

Ф.И. Нахушева, А.В. Серов — формирование идеи статьи, написание текста статьи, утверждение окончательного варианта статьи.

Fatima I. Nakhusheva, Artem V. Serov — research concept, manuscript writing, approval of the final version of the article.