Клиническая, лабораторная и рентгенологическая характеристика поражения легких у госпитализированных детей с бронхиальной астмой и бронхоэктазами

Введение

Бронхиальная астма (БА) — самое распространенное хроническое заболевание легких у детей, характеризующееся хроническим воспалением и гиперреактивностью дыхательных путей (ДП), вариабельностью ограничения воздушного потока и такими симптомами, как кашель, одышка, сухие свистящие хрипы на выдохе, чувство стеснения в грудной клетке [1–5]. Основная цель лечения БА — достижение контроля над заболеванием, достигаемая в основном с помощью противовоспалительной терапии. В глобальном консенсусе GINA (Global Initiative for Asthma), начиная с 2019 г., особо подчеркивается важность оценки возможности наличия сопутствующих заболеваний (коморбидности), которые могут обуславливать вариабельность проявлений и трудность достижения контроля над заболеванием, а именно более тяжелое течение, более частые обострения и более значимое снижение легочной функции [1]. Принципиально важно различать пациентов с истинно тяжелой и/или рефрактерной к терапии БА и пациентов с трудно контролируемой астмой, главным образом, в связи с невыявленными и/или нелечеными сопутствующими заболеваниями [1][6].

Одними из коморбидных заболеваний у пациентов с БА являются бронхоэктазы (БЭ), которые характеризуются хронической инфекцией, воспалением и стойким (больше 6 мес.) расширением бронхов, выявляемым посредством компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) [7][8]. БА и БЭ имеют ряд схожих клинических проявлений (одышка, кашель), а также могут сосуществовать у одного пациента, что приводит к более тяжелому течению и частым обострениям обоих заболеваний [6][9–12]. Распространенность БЭ при БА варьирует от 3% в общей популяции пациентов до 18–80% у пациентов с тяжелой астмой [13][14]. Механизмы, посредством которых связаны БА и БЭ, до сих пор до конца не изучены. Обсуждается роль хронического воспаления, действия определенных цитокинов, ремоделирования стенки бронхов. Сочетание БА и БЭ, по мнению C. Crimi и соавт., представляет собой отдельный фенотип БА, ассоциированный с существенными диагностическими и терапевтическими вызовами [10][11].

Цель исследования — представить клиническую, лабораторную и рентгенологическую характеристику поражения легких у госпитализированных детей с БА и БЭ.

Пациенты и методы исследования

Дизайн исследования. Проведено открытое неконтролируемое нерандомизированное проспективное одноцентровое исследование.

Участники и условия проведения исследования. Материалом для работы послужили собственные клинические наблюдения и анализ историй болезни пациентов с БЭ и БА, госпитализированных в ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения Москвы» в период с 1 января 2023 г. по 1 июля 2025 г.

Критерии включения: возраст от 0 до 17 лет 11 мес.; установленный диагноз БА; наличие БЭ по данным КТ ОГК (признаки БЭ, сохраняющиеся ≥ 6 мес.).

Критерии исключения: возраст старше 18 лет; отсутствие признаков БЭ по данным КТ ОГК; транзиторная дилатация бронхов (менее 6 мес.) по данным КТ ОГК при респираторных инфекциях; установленные диагнозы муковисцидоз (МВ) и другие причины немуковисцидозных БЭ кроме первичной цилиарной дискинезии (ПЦД), включая первичный и вторичные (ВИЧ-инфекция) иммунодефициты, туберкулез легких, врожденные пороки развития (ВПР) легких, инородные тела (ИТ) бронхов, интерстициальные заболевания легких, облитерирующий бронхиолит, затяжной бактериальный бронхит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Диагнозы БА и БЭ устанавливали на основании соответствующих диагностических критериев, актуальных международных и отечественных согласительных документов [1][2][8][15]. Атопической БА считали в случае ее дебюта в раннем детском возрасте, выявления повышенного уровня общего IgE, специфических IgE к ингаляционным аллергенам, наличия у пациента аллергического ринита, атопического дерматита, эозинофилии периферической крови и/или жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ), отягощенного семейного аллергоанамнеза и ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами; неатопической — в случае отсутствия признаков атопии, отрицательных результатов аллергообследования, нейтрофильного или малогранулоцитарного профиля ЖБАЛ [1–3].

Обострение БА диагностировали на основания наличия кашля, эпизодов затрудненного дыхания (одышки), чувства заложенности в грудной клетке, повышенной потребности в использовании короткодействующих бронходилататоров, снижения пиковой скорости выдоха и/или объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и признаков дыхательной недостаточности (ДН), таких как втяжение уступчивых мест грудной клетки, участие вспомогательных мышц в акте дыхания, снижение сатурации кислорода. Степень тяжести БА определялась по классификации степени тяжести впервые выявленной астмы согласно Федеральным клиническим рекомендациям по БА 2024–2026 г.; у пациентов, уже получающих терапию астмы — по объему получаемой терапии (ступени). Степень контроля оценивалась по сумме баллов, полученных в результате ответа пациентов на вопросы тестов (опросников) ACT (дети старше 12 лет), c-ACT (дети от 4 до 11 лет), ACQ (дети старше 6 лет), TRACK (дети до 5 лет) [1][2][16–18].

Помимо сбора анамнеза и тщательного физического обследования всем пациентам проводили лабораторные исследования: общий клинический и биохимический анализы крови, серологические исследования и ПЦР на респираторные патогены. По показаниям для исключения/верификации гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) выполнялась эзофагогастродуоденоскопия.

Всем детям с впервые выявленной БА (9 пациентов) проводили исследование аллергологического статуса на основании оценки уровней специфических IgE к ингаляционным аллергенам — пыльцевым, бытовым, эпидермальным. У остальных 10 детей аллергодиагностика была проведена ранее при установлении диагноза БА. Всем пациентам в возрасте старше 5 лет (16 пациентов) для оценки легочной функции проводилась спирометрия с пробой с бронхолитиком (сальбутамол 200 мкг — в возрасте до 14 лет, 400 мкг — детям старше 14 лет) [19].

У всех пациентов исследовали уровень специфических IgE и IgG к грибам рода Aspergillus; АБЛА был исключен во всех случаях с учетом актуальных диагностических критериев [20]. МВ всем пациентам был исключен ранее на основании результатов неонатального скрининга и у 3 детей также на основании потовой пробы, у 1 ребенка было проведено генетическое исследование. Все пациенты предоставили данные о вакцинации, пробе Манту, диаскинтесте при поступлении в стационар.

Всем пациентам выполняли рентгенографию ОГК в прямой и боковой проекциях, а также КТ ОГК на мультиспиральных томографах Discovery CT750 HD (General Electric Healthcare, Великобритания), Aquilion Prime (Toshiba, Япония). При проведении сканирования соблюдали следующие физико-технические условия: напряжение — 100 кВт, экспозиция (1 срез) — 120 мАс, скорость сканирования — 10 мм/с. Во всех случаях применялась методика отдельных срезов с определением плотности легочной ткани по шкале Хаунсфилда. БЭ диагностировали на основании ≥ 1 следующих признаков, выявляемых у пациента в течение ≥ 6 мес. по данным повторных КТ ОГК: 1) соотношение диаметра бронха к диаметру сопутствующей легочной артерией — бронхо-артериальное соотношение (БАС) > 0,9 (внутренний просвет ДП по сравнению с соответствующим им просветом легочной артерии, симптом перстня); 2) отсутствие постепенного уменьшения диаметра бронхов по направлению к периферии (симптом трамвайных рельсов); 3) визуализация бронхов на расстоянии меньше 1 см от плевры. Тракционными считали БЭ, возникающие в связи с изменениями в окружающей легочной ткани, например на фоне фиброателектаза [7][8].

Фибробронхоскопию (ФБС) проводили с помощью видеобронхоскопа Pentax EB-1170K (PENTAX Corporation, Япония) 16 пациентам с целью исключения таких причин БЭ, как ИТ, ВПР бронхов с целью получения ЖБАЛ для последующего микробиологического и цитологического исследования. Кроме того, при необходимости проводилась санация бронхов. Всем пациентам было проведено бактериологическое исследование аспиратов трахеобронхиального дерева, взятых при бронхоскопии. Степень роста определяли в пересчете на 1 мл отделяемого (колониеобразующих единиц, КОЕ/мл). Количество бактерий выражали в десятичных логарифмах. Этиологически значимым считался возбудитель, выделявшийся в титре больше 10⁴ КОЕ/мл. Для грамотрицательной микрофлоры любое количество колоний, определенное по результатам микробиологического исследования, расценивали как положительный результат анализа. В рамках диагностики ПЦД 2 детям была проведена биопсия слизистой оболочки бронхов, а затем исследование двигательной активности ресничек цилиарного эпителия слизистой оболочки носа и/или бронхов методом цифровой высокоскоростной видеомикроскопии с помощью видеокомплекса, состоящего из светового лабораторного универсального микроскопа «Биомед-6» (Биомедсервис, Россия), цифровой высокоскоростной видеокамеры BMR-0440HC-UF с возможностью съемки со скоростью до 200 кадров в секунду (ЕС-Экспертс, Россия), персонального компьютера с программным обеспечением MMC MultiMeter (MMCSoft, Россия). При среднем увеличении (×400) оценивали целостность пласта эпителия, количество слущенных клеток с неподвижными ресничками, проводили комплексную оценку паттерна биения ресничек (синхронность биения ресничек на соседних клетках и в пределах одной клетки, характер движения и амплитуду биения ресничек). При увеличении × 1000 также оценивали синхронность биения ресничек, подсчитывали частоту биения ресничек. Также у этих пациентов была проведена трасмиссионная электронная микроскопия эпителиоцитов ДП и генетическое исследование (полногеномное секвенирование) [21–23].

Статистический анализ. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы StatTech v. 2.6.1 (ООО «Статтех», Россия). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений (абс.) и процентных долей (%). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, представляли в виде средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали посредством медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3).

Результаты исследования и их обсуждение

Всего в период с 1 января 2023 г. по 1 июля 2025 г. в отделении пульмонологии ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» мы наблюдали 19 детей (10 мальчиков, 9 девочек) с БА и БЭ в возрасте от 3 до 17 лет (средний возраст 9,7 ± 3,8 года). Это составило 1,4% от числа всех госпитализированных за анализируемый период детей с диагнозом БА (19/1392). Такую низкую частоту по сравнению с результатами, полученными в других исследованиях [13][14], можно объяснить диагностикой БЭ после исключения транзиторной дилатации бронхов [7]. Среди пациентов с БА и БЭ было 16 (84%) доношенных и 3 (16%) недоношенных ребенка; большинство — 17 (89%) — были рождены путем естественных родов, двое (11%) — путем кесарева сечения. У наших пациентов астма дебютировала в среднем в возрасте 1,6 ± 1,6 года, стаж БА на момент включение в исследование составлял 7,7 ± 3,5 года, при этом медиана времени от появления первых симптомов БА до установления диагноза составила 5,5 [ 2,75; 8,5] года. Средняя продолжительность госпитализации была 9,4 ± 4,4 койко-дня. Демографические характеристики пациентов с БА и БЭ представлены в таблице 1.

Семейный аллергоанамнез был отягощен у 12 (63%) детей. У 10 (53%) пациентов имелся сопутствующий аллергический ринит, у 6 (32%) — атопический дерматит, у 5 (26%) — ГЭРБ. У 16 (84%) пациентов в анамнезе было указание на хронический (> 4 недель) влажный/продуктивный кашель. При госпитализации в стационар 17 (89%) пациентов отмечали снижение толерантности к физической нагрузке в последние несколько месяцев, 15 (79%) детей — одышку, 10 (53,0%) — сухой кашель. При физическом обследовании у 6 (32%) пациентов выслушивались сухие свистящие хрипы, у 3 (16%) наблюдалось свистящее дыхание. Оценивали уровень эозинофилов и моноцитов в периферической крови при поступлении, они составили соответственно 0,22 [ 0,07; 0,34] и 0,42 [ 0,33; 0,46] кл/мкл. Медиана исходного уровня ОФВ₁ у детей с БА и БЭ составила 80,0 [ 47,0; 89,0]% (табл. 2).

Диагноз БА у 10 (53%) наших пациентов был установлен ранее, у 9 (47%) детей — во время учитываемой госпитализации. У 15 (79%) детей БА была атопическая, у 4 (21%) — неатопическая. У 13 (68%) детей тяжесть течения астмы расценивалась как средняя, у 3 (16%) — как легкая, у 3 (16%) — как тяжелая. У 6 (32%) пациентов БА была частично контролируемая, у 4 (21%) — неконтролируемая. 10 (53%) пациентов были госпитализированы в связи с развитием обострения БА: 8 пациентов без ДН, двое — с ДН I степени.

Всем пациентам была проведена КТ ОГК, у ряда пациентов оценивали данные КТ ОГК предыдущих госпитализаций или из других медицинских учреждений. У 14 (74%) пациентов БЭ обнаруживались только в одной доле, у 5 (26%) — в нескольких долях. При этом у большинства (13 детей, 69%) — в средней доле правого легкого и/или язычковых сегментах левого легкого, у 6 (32%) — также в нижних долях, у 2 (11%) были описаны диффузные БЭ. У 14 (74%) пациентов БЭ расценивались как тракционные — возникшие на фоне (фибро)ателектаза доли и/или сегмента. Помимо БЭ у наших пациентов отмечались следующие паттерны на КТ ОГК: ателектаз средней доли/язычковых сегментов — у 12 (63%), мозаичная перфузия (негомогенность пневматизации) — у 9 (47%), участки консолидации/инфильтрации — также у 9 (47%), участки «матового стекла» — у 6 (32%), паттерн «дерево в почках» — у 5 (26%), перибронховаскулярные очаги — у 3 (16%), ретикулярные изменения — у 2 (11%) пациентов. Ранее нами было показано, в структуре этиологических факторов немуковисцидозных БЭ у детей на БА, занимающую 3-е место среди всех причин, приходится 13,4% (9/67), причем БЭ чаще (5/9 детей) располагались в средней доле и/или язычковых сегментах [9].

Из сопутствующих заболеваний дыхательной системы были диагностированы ПЦД — у 2 (11%) детей, пневмоторакс — у 2 (11%) детей, стеноз правого среднедолевого бронха — у 1 (5%) ребенка. Дифференциальная диагностика БА и ПЦД в некоторых случаях может быть затруднительна, так как у лиц с ПЦД также может наблюдаться вариабельная бронхиальная обструкция клинически (сухие свистящие хрипы, одышка) и по данным исследования ФВД. Атипичную БА, рефрактерную к стандартной терапии, расценивают как одно из возможных респираторных проявлений ПЦД [24][25]. Кроме того, БА и ПЦД могут сосуществовать у одного пациента; механизм их взаимодействия сложен и не до конца изучен. По данным A. Owora и соавт., ПЦД была ассоциирована с 9-кратным увеличением вероятности развития астмы (отношение шансов, ОШ: 9,65; 95% ДИ: 5,20–17,90, p < 0,01), при этом всего лишь с 7-кратным увеличением вероятности наличия атопического дерматита (ниже, чем вероятность развития астмы, ОШ: 7,71; 95%ДИ: 1,59, 37,43, p = 0,011), в связи с чем авторы делают вывод о том, что БА при ПЦД является скорее локальной реакцией дыхательных путей, а не признаком системной аллергической реакции [26]. В еще одном исследовании J. Zein и соавт. было показано, что у многих детей с ПЦД имеется предрасположенность к развитию астмы, однако иммунологические механизмы, лежащие в основе данной корреляции, предстоит изучить [27]. В нашем исследовании у обоих детей с ПЦД, у которых БЭ можно расценивать как полиэтиологические, БА была атопическая с выявленной по данным аллергологического обследования сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам, эозинофилией крови, а также аллергическим ринитом (у одной девочки).

В рамках диагностики ПЦД у двоих наших пациентов применялся метод трансмиссионной электронной микроскопии, в обоих случаях подтвердивший наличие дефекта ультраструктуры ресничек цилиарного эпителия: отсутствие внутренних динеиновых ручек. Еще одним важным этапом диагностики является генетическое тестирование; на сегодня известно более 50 генов, мутации в которых приводят к развитию ПЦД. По результатам полноэкзомного секвенирования у одного пациента был обнаружен патогенный вариант в гомозиготном состоянии в гене HYDIN, у другого — вариант в гене CCDC39 в гомозиготном состоянии, который был расценен как вариант с неизвестной клинической значимостью [23].

ФБС проводили 16 (84%) пациентам с диагностической, а также лечебной (санация) целью. У большинства пациентов наблюдался двусторонний гнойный эндобронхит (10 детей), у 3 — односторонний гнойный эндобронхит, у одного ребенка — катаральный эндобронхит, у 2 детей – слизистая оболочка бронхиального дерева была не изменена.

Посев ЖБАЛ выполнялся всем пациентам, которым проводилась ФБС и забор ЖБАЛ. Наиболее часто у наших пациентов высевалась Hemophilus influenzae (у 5 детей), у 4 был выделен Streptococcus mitis, также у 4 Streptococcus salivarius, у троих — Staphylococcus aureus. Другие микроорганизмы (Streptococcus pneumoniae, Neisseria subflava, Neisseria macacae, Haemophilus parahaemolyticus, Candida albicans) были представлены реже (у 1–2 пациентов).

Заключение

Трудности достижения контроля над БА часто обусловлены наличием коморбидных состояний. По данным нашего исследования, коморбидность БА и БЭ у детей встречается редко (1,4%). Ключевыми характеристиками нашей когорты пациентов являлись ранний дебют астмы (в среднем 1,5 года), значительная задержка в установлении диагноза (медиана 5,5 года) и чаще среднетяжелое частично контролируемое ее течение. У пациентов преобладали тракционные БЭ (74%), локализовавшиеся преимущественно в средней доле правого и/или язычковых сегментах левого легкого, что указывает на возможную роль несвоевременной диагностики и терапии ателектазов в развитии ремоделирования бронхиальной стенки при астме. Высокая частота гнойного эндобронхита (выявлен у 82% пациентов, которым проводилась ФБС) и колонизация респираторными патогенами (Haemophilus influenzae, Streptococcus spp.) подчеркивают роль персистирующей бактериальной инфекции в поддержании воспаления и возможном прогрессировании заболевания. Установление диагноза ПЦД у двоих наших пациентов подтверждает возможность сосуществования ПЦД и БА. Полученные данные указывают на важность активного поиска БЭ у детей с ранним дебютом астмы, ее длительным стажем, неконтролируемым течением, резистентностью к стандартной терапии и хроническим влажным/продуктивным кашлем. Выявление БЭ требует комплексного подхода к терапии, направленного не только на достижение контроля над астмой, но и на улучшение мукоцилиарного клиренса. Перспективы дальнейших исследований включают углубленное изучение иммунологических и микробиологических механизмов, лежащих в основе данной коморбидности, включая уровень эозинофилов и моноцитов, сравнение данной когорты по выбранным характеристикам с пациентами с астмой, но без БЭ, а также, возможно, с группой пациентов с БЭ, но с исключением астмы. Таким образом, сочетание БА и БЭ представляет собой особый фенотип обоих заболеваний, требующий междисциплинарного подхода, персонализированных алгоритмов ведения с целью улучшения долгосрочных исходов у данной категории пациентов.

Вклад авторов / Author contribution

Н.И. Колганова — анализ полученных данных, написание статьи.

Д.Ю. Овсянников — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование, анализ полученных данных, общая ответственность.

Э.И. Аюшин — анализ полученных данных, написание статьи.

Е.В. Деева — разработка концепции и дизайна исследования, сбор материала, обработка данных, подготовка текста, редактирование, анализ полученных данных, общая ответственность.

М.А. Карпенко — анализ полученных данных, редактирование.

О.Г. Малышев — анализ полученных данных, написание статьи.

А.А. Пушков — анализ полученных данных, редактирование.

К.В. Савостьянов — анализ полученных данных, редактирование.

Стрельникова В.А. — анализ полученных данных, написание статьи.

Nataliya I. Kolganova — data analysis, article writing.

Dmitry Yu. Ovsyannikov — study concept and design development, editing, data analysis, overall responsibility.

Erden I. Ayushin — data analysis, article writing.

Evgeniya V. Deeva — study concept and design development, material collection, data processing, text preparation, editing, data analysis, overall responsibility.

Maksim A. Karpenko — data analysis, editing.

Oleg G. Malyshev — data analysis, article writing.

Alexander A. Pushkov — data analysis, editing.

Kirill V. Savostyanov — data analysis, editing.

Valeriya A. Strelnikova — data analysis, article writing.