Фенилкетонурия у ребенка: значение своевременного выявления и рациональной тактики ведения в долгосрочной перспективе

Введение

Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, приводящее к накоплению фенилаланина (ФА) и его токсических метаболитов [1][2]. Благодаря массовому обследованию новорожденных детей на ФКУ (неонатальный скрининг) известна распространенность этого заболевания в России, которая составляет в среднем 1:7000 новорожденных [3][4]. Кроме неонатального скрининга важную роль в диагностике ФКУ имеет молекулярно-генетическое исследование, в частности поиск мутаций в гене PAH, на долю которых приходится 98 % всех случаев ГФА. При этом генетический ландшафт ФКУ характеризуется высокой гетерогенностью мутаций в гене РАН, в части случаев выявляются «мягкие» генотипы, обусловливающие развитие доброкачественных форм ГФА [5–7]. При отсутствии своевременной диагностики в первые недели жизни дети с ФКУ кажутся здоровыми, в возрасте 2–6 месяцев появляются клинические симптомы: вялость, отсутствие/потеря интереса к окружающему, иногда наоборот, повышенная раздражительность, беспокойство, гипертонус мышц, гиперрефлексия, экзематозная сыпь, отмечается «мышиный запах» пота и мочи, который связан с выделением фенилацетата, фенилпирувата. Во втором полугодии жизни у детей, продолжающих получать ФА с пищей, наблюдается регресс в моторном и психоречевом развитии, далее на первый план выходят тяжелые и необратимые неврологические нарушения и поведенческие реакции. К фенотипическим особенностям нелеченых пациентов относят светлые волосы, кожу, голубые глаза, что связано с недостаточностью меланина, а также отставание в физическом развитии [5]. Таким образом, основная цель лечения — поддержание концентрации ФА крови менее 360 мкмоль/л, что обеспечивает как нормальное развитие в нейрокогнитивной сфере, так и соответствие физического развития возрастным нормам [8]. Исследования доказывают, что диета с ограничением ФА, назначенная уже в неонатальном периоде, позволяет минимизировать риск развития тяжелых неврологических и психических нарушений [9]. При отсутствии диетических ограничений нейрокогнитивные нарушения вследствие токсического действия накапливаемого ФА сохраняются на протяжении всей последующей жизни [10]. Поэтому всем пациентам с ФКУ рекомендуется начинать диетотерапию с ограничением в рационе ФА как можно раньше после постановки диагноза (оптимально до 3 недель жизни) [11]. Несмотря на то что с возрастом у части пациентов с ФКУ возможно формирование толерантности к ФА, обоснованным является назначение гипофенилаланиновой диеты пожизненно [5]. Диетотерапия подразумевает назначение низкобелковой диеты, исключающей богатые ФА продукты из рациона, и специализированных аминокислотных смесей, в том числе для питания детей первого года жизни. Специализированные лечебные аминокислотные смеси в качестве основного компонента диетотерапии для пациентов с ФКУ доказали свою безопасность и эффективность [12][13]. Кроме диетотерапии в качестве патогенетической терапии в настоящее время применяется синтетический аналог кофактора фенилаланингидроксилазы ВН₄, что позволяет снижать и эффективно контролировать уровень ФА в крови пациентов [14]. Своевременное выявление заболевания и раннее начало диетотерапии детям с ФКУ обеспечивается обязательным проведением неонатального скрининга на ФКУ, реализуемого в нашей стране с 1993 г. Несмотря на внедрение неонатального скрининга и наличие доказательных подходов к диагностике и лечению ФКУ, все еще встречаются отдельные случаи позднего выявления заболевания у детей, что значительно ухудшает его прогнозы, поскольку в этих случаях дети продолжают с пищей получать стандартные дозы белка, в том числе ФА [2][11][15].

В данной статье представлены результаты анализа длительного (15-летнего) наблюдения пациента с классической формой ФКУ, выявленной только на втором году жизни, с оценкой динамики клинического состояния, лабораторных данных и эффективности диетотерапии.

Материалы и методы

Исследование представляет собой анализ ретроспективных данных истории болезни пациента мужского пола с рождения до 17 лет. Изучена медицинская документация: амбулаторная карта ребенка, заключения врачей-специалистов (генетика, невролога, детского эндокринолога, гастроэнтеролога, психиатра, логопеда, ЛОР-врача, педиатра), выписки из ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», результаты лабораторных, генетических и инструментальных исследований. От законного представителя пациента было получено информированное согласие на публикацию клинического случая (включая медицинские данные).

Результаты наблюдения (клиническое наблюдение)

Ранний постнатальный период

Ребенок родился от 2‑й физиологически протекавшей беременности, 1-х срочных оперативных родов, с весом 3500 г, ростом 53 см и оценкой по шкале Апгар 8–8 баллов. Несмотря на удовлетворительные показатели при рождении, уже в первые часы жизни состояние новорожденного оценивалось как осложненное вследствие перинатальной гипоксии и дыхательных нарушений, поэтому ребенок был переведен из родового отделения в отделение патологии новорожденных в ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова». По результатам обследования ребенку был установлен комплекс ранних неонатальных диагнозов: Церебральная ишемия (гипоксически-ишемическое поражение ЦНС). Ателектатическая пневмония. Тимомегалия II–III степени. Гипотиреоз (под вопросом/транзиторный). Функциональное нарушение пищеварения, ферментопатия неуточненная. Кроме симптомов поражения ЦНС и респираторных нарушений отмечалась диарея, развитие которой связывали либо с реакцией на стартовые искусственные смеси, либо с последствиями антибактериальной терапии. Гастроинтестинальные симптомы удалось купировать переводом на высокогидролизованную смесь. После проведенного лечения состояние ребенка стабилизировалось, и ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой под наблюдение амбулаторной педиатрической службы.

На фоне компенсации соматических проявлений в первые месяцы жизни сохранялись неврологические симптомы, соответствующие перинатальному поражению ЦНС: сниженная активность, слабая выраженность ориентировочных реакций, мышечная гипотония.

Со слов родителей ребенка, неонатальный скрининг на ФКУ был проведен в послеродовом периоде в стандартные сроки. Однако документального подтверждения проведения скрининга и его результатов родители не получали, сведения о результатах обследования им не сообщались, а соответствующие данные в доступной медицинской документации отсутствуют.

При дальнейшем наблюдении в амбулаторных условиях отмечалось нарастающее отставание в психомоторном развитии: задержка формирования двигательных навыков, отсутствие самостоятельной ходьбы до двух лет, задержка речевого развития, снижение познавательной активности и внимания.

Таким образом, сложный перинатальный и неонатальный анамнез, включающий гипоксию, ишемическое поражение, инфекционные осложнения и энтеропатический синдром, изначально рассматривался как основная причина задержки развития. Однако стойкий и прогрессирующий характер нарушений стал основанием для дальнейшего обследования.

Постановка диагноза ФКУ

На втором году жизни в связи с выраженной задержкой психоречевого развития ребенок направлен к генетику. При дополнительном обследовании обнаружено значительное повышение уровня ФА, подтвержден диагноз: ФКУ, классическая форма. В тот же момент было диагностировано носительство дефектной версии гена обоих родителей. Назначена низкобелковая диета и специализированные лечебные смеси. В 2011 году мальчику присвоен статус «ребенок-инвалид». Кроме того, в 2025 г. было проведено генетическое исследование, подтверждающее диагноз. Для уточнения мутаций проведен ДНК-анализ мутаций в гене РАН (25 шт.) в ФГБНУ «МГНЦ», обнаружен патогенный вариант IVS4 — 5G>T в гетерозиготном состоянии. Таким образом, диагноз «фенилкетонурия» подтвержден молекулярно-генетическим методом.

Динамическое наблюдение пациента после постановки диагноза

После постановки диагноза пациенту была назначена диетотерапия, установлено диспансерное наблюдение, включающее регулярные врачебные осмотры с оценкой физического и нервно-психического развития, а также оценку уровня ФА в крови. В таблице представлена динамика уровня ФА в сыворотке крови в зависимости от соблюдения диеты, наличия интеркуррентных заболеваний и возрастных особенностей обмена веществ. Колебания уровня ФА в период 2010–2013 гг. согласуются с патогенетическими механизмами: усиление катаболических процессов при инфекциях и нарушение диеты приводят к поднятию уровня ФА.

В начальный период наблюдения отмечались значительные превышения референсных значений, что сопровождалось клиническими проявлениями в виде задержки психоречевого и психомоторного развития. На фоне корректировки питания и перехода на специализированные низкобелковые смеси наблюдалась тенденция к снижению концентрации ФА, однако отдельные пики сохраняются, что характерно для пациентов с ФКУ при нарушениях режима питания или эпизодах ОРВИ.

В период дошкольного возраста у ребенка фиксировались колебания ФА, которые требовали коррекции диеты. Клинически сохранялась задержка психоречевого развития, осуществлялось наблюдение невролога и психиатра, проводились курсы лечения ноотропными препаратами. В 2013–2014 гг. проводились плановые госпитализации в ГБУЗ «Областная психиатрическая больница им. К. Р. Евграфова» г. Пензы с диагнозом: задержка психического развития сложного генеза (ФКУ + резидуально-органическое поражение). Общее недоразвитие речи 3-го уровня. За период 2014–2017 гг. данные лабораторных исследований уровня ФА в крови не представлены в связи с отсутствием результатов в медицинской документации. Однако известно, что при поступлении в 1‑й класс отмечалась умеренная задержка когнитивного развития и трудности в школьной адаптации. Продолжалось диспансерное наблюдение психиатра и невролога, ребенок проходил стационарные обследования в психиатрической клинике.

Начиная с 2018 года и в последующие годы концентрация ФА демонстрирует умеренную вариабельность, оставаясь преимущественно в пределах допустимых значений для классической формы ФКУ. Рисунок 2 иллюстрирует динамику уровня ФА в крови пациента в период с 2018 г. по настоящее время, что позволяет оценить долгосрочную эффективность диетотерапии, а также подчеркивает необходимость постоянного мониторинга уровня ФА с целью профилактики когнитивных нарушений и поддержания метаболического баланса. Это отражает возможность стабилизации метаболического контроля при регулярном динамическом наблюдении и подборе адекватной нутритивной коррекции. В 2021 г. у ребенка был выявлен и подтвержден генетическим исследованием синдром Жильбера (мутация гена UGT1 — 7ТА/7ТА), что не повлияло на клинико-лабораторное течение основного заболевания, однако требовало дифференцированной интерпретации биохимических показателей. Пациент также наблюдался детским эндокринологом с диагнозом «Субклинический гипотиреоз». Общая положительная динамика подросткового периода демонстрирует, что длительное соблюдение диеты способно частично компенсировать последствия ранней декомпенсации.

Важно подчеркнуть, что эпизоды повышения ФА в крови в этот период, как правило, были связаны с нарушением диеты. С возрастом, особенно после 14–15 лет, пациент неоднократно демонстрировал эпизоды отказа от лечебного питания (ПАМ-2, Nutri-3 Concentrated, PKU Nutri 3), что закономерно приводило к подъемам ФА до критических значений. Врачи-генетики ежегодно фиксировали ухудшение приверженности диете и необходимость регулярного контроля ФА 1–2 раза в месяц.

Состояние пациента в настоящее время

В настоящее время состояние пациента стабильное, он адаптирован, занимается спортом и музыкой, продолжает соблюдать гипофенилаланиновую диету с удовлетворительным уровнем комплаентности.

Данные физикального исследования: при осмотре состояние пациента удовлетворительное. Телосложение астеническое. Масса тела — 62 кг, рост — 183 см, индекс массы тела (ИМТ) составляет 18,5 кг/м², что соответствует нижней границе нормального диапазона. Кожные покровы чистые, бледно-розовые, высыпаний нет. Видимые слизистые оболочки без патологических изменений. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Сердечно-сосудистая система: область сердца без видимой деформации. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Тоны сердца приглушенные, ритмичные; шумы не выслушиваются. Частота сердечных сокращений — 72 уд/мин., артериальное давление — 110/70 мм рт. ст. Дыхательная система: грудная клетка астенической формы, симметрична, обе половины участвуют в акте дыхания равномерно. При перкуссии определяется нормальный легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов не выявлено. Частота дыхательных движений — 16/мин. Органы пищеварения: живот округлой формы, не вздут, при пальпации безболезненный. Печень пальпируется по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный. Мочевыделительная система: поясничная область без особенностей, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеки отсутствуют.

Психический статус: Контакту доступен. Активная речь в виде простых неразвернутых фраз. Словарный запас невысок. Сообщает простые анамнестические сведения (ФИО, возраст, домашний адрес, состав семьи). Временные представления в стадии формирования, время по часам не определяет. Знает основные цвета и оттенки, простые геометрические фигуры. Обобщает в простых случаях. 4‑й лишний исключает в простых случаях, мотивирует свой выбор. Сравнение проводит по ситуативным признакам. Пересказ по сюжетным картинкам неточный, скрытый смысл не определяет. Элементарным навыкам самообслуживания владеет, опрятен. Сон и аппетит не нарушены.

Неврологический статус: Зрачки D=S, реакция на свет живая, конвергенция достаточная. Сухожильные рефлексы умеренные, равномерные. Патологических рефлексов нет.

Таким образом, в настоящее время выраженных отклонений со стороны соматического здоровья не выявлено, но ожидаемо наблюдаются стойкие нейро-когнитивные и речевые нарушения, требующие наблюдения психиатра.

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует последствия позднего выявления ФКУ и подтверждает, что несвоевременное получение и интерпретация результатов неонатального скрининга привели к поздней диагностике ФКУ с формированием стойких психоречевых и нейрокогнитивных нарушений у пациента. В первые два года жизни ребенок находился в состоянии хронической ГФА, что вызвало задержку психомоторного развития и стойкие нарушения психоречевого и когнитивного развития, однако практически не затронуло соматическое здоровье пациента. В литературе описаны случаи, когда дети с ФКУ аналогично представленному находились в состоянии хронической ГФА вследствие поздней диагностики [15] или отказа родителей от диетотерапии [16]. В отличие от нашего пациента в этих случаях у детей отмечалась выраженная органическая патология нервной системы: спастические тетрапарезы, симптоматическая фокальная эпилепсия, а также МР-картина очагов глиоза и лейкопатии. Последние, согласно данным литературы, являются характерными нейровизуализационным признаками ФКУ и могут отражать длительность и выраженность ГФА. Необходимо учитывать возможное наличие «независимых от заболевания детерминант» [17], которые могут приводить к более благоприятным исходам даже при поздних диагностике и диетотерапии. Учитывая вышесказанное, с одной стороны, степень выраженности нарушений у нашего пациента могла бы быть еще тяжелее, с другой стороны, отсутствие полной компенсации даже на фоне диеты может быть также связано с неучтенными факторами индивидуальной уязвимости. Не исключено, что и у нашего пациента имеются характерные для ФКУ морфологические изменения в головном мозге, однако МР-исследования не выполнялись. Отсутствие данных магнитно-резонансной томографии головного мозга не позволило оценить степень выраженности возможных изменений белого вещества и их корреляцию с уровнем ФА и является ограничением описанного нами клинического наблюдения.

Анализ динамики ФА с 2018 г. по 2025 г. выявил следующие закономерности.

1. Периоды относительной компенсации наблюдались в 2018 г. (393,3 мкмоль/л), а также в 2019 г. (592,9 мкмоль/л), что укладывается в диапазон допустимых значений для подростков при классической форме ФКУ [5]. Это совпадает с периодом, когда семья строго соблюдала рекомендации диетолога, регулярно использовались лечебные смеси и ограничивалось поступление естественного белка с пищей.
2. Умеренная ГФА фиксировалась в 2021 г. (683,7 мкмоль/л), 2022 г. (762,3 мкмоль/л) и 2025 гг. (713,9 мкмоль/л). В эти периоды пациент получал специализированное питание, однако отмечались эпизоды нарушения диеты, что подтверждается клиническими записями врачей-генетиков о снижении приверженности.
3. Выраженная декомпенсация зарегистрирована в 2020 г. (1210 мкмоль/л), а также дважды — в 2023–2025 гг. (1210 мкмоль/л). Эти значения значительно превышают безопасный уровень для пациентов с ФКУ и могут быть связаны с подростковыми пищевыми предпочтениями и снижением контроля рациона, недостаточным потреблением лечебной смеси, увеличивающейся массой тела (рост потребности в белке), а также периодами стрессовых и учебных нагрузок, что косвенно отражено в анамнестических данных. Эпизоды резкого повышения уровня ФА на фоне снижения приверженности к диетотерапии в подростковом возрасте могли закреплять существующий когнитивный дефицит, не позволяя достичь полной компенсации. Таким образом, оправданно рассматривать подростковый возраст как период повышенного риска не только метаболической декомпенсации ФКУ, но и неблагоприятного долгосрочного прогноза при низкой приверженности лечению. Это тенденция подтверждается литературными данными, демонстрирующими пониженные значения IQ у взрослых пациентов с низкой приверженностью лечения в подростковом возрасте даже при условии назначения ранней диетотерапии [18].

Заключение

Таким образом, проведенный анализ позволил прийти к следующим выводам.

1. Поздняя диагностика ФКУ (в возрасте 2 лет) привела к выраженной задержке психоречевого развития и нейрокогнитивным нарушениям.
2. Строгая диетотерапия позволила достичь относительной компенсации лабораторных показателей уровня ФА в сыворотке крови. Несмотря на частичную компенсацию метаболического контроля на фоне диетотерапии, когнитивные и речевые нарушения, сформировавшиеся в период отсутствия лечения (первые 2 года жизни), оказались необратимыми. Недостаточная приверженность лечению в более старшем возрасте приводила к эпизодам декомпенсации, но не являлась первичной причиной сформировавшегося дефицита.
3. Представленный клинический случай подчеркивает важность проведения неонатального скрининга, своевременной диагностики врожденных заболеваний, в частности ФКУ, адекватного подхода к лечению, включающего строгую диетотерапию, комплаентность родителей и междисциплинарное наблюдение пациента.

Участие авторов / Authors contribution

А. П. Кирюткина — анализ и обзор современной литературы, написание и редактирование статьи.

А. Ф. Ганайем — анализ медицинской документации, написание статьи.

A. Р. Kiryutkina — literature review and analysis, manuscript writing.

Ala’M. F. Ghanayem — medical documentation analysis, manuscript writing.